Expone: Dr. Guillermo Rodríguez
Fecha: Agosto 2011
Cáncer de Cuello Uterino en el Mundo
“Vamos a comenzar con el problema de cáncer de cuello de útero; se estiman que existen 530.000 nuevos casos en el mundo y entre ellos 275.000 muertes. El 85% de los casos son de países subdesarrollados y solamente el 15% en los países desarrollados. El Uruguay tiene una tasa de incidencia y mortalidad intermedia y en el contexto de América del Sur, el Uruguay presenta una de las tasas más bajas de incidencia y mortalidad en cáncer de cuello de útero, cuando nos comparamos con los países desarrollados, aun estamos lejos.
Alrededor de 350 casos nuevos ocurren en el Uruguay con 140 fallecimientos al año, a grosso modo ocurre un caso nuevo por día y 1 de cada 3 fallece. Esta es la variación que ha tenido la tasa de mortalidad por cáncer de cuello de uterino, desde mediados de las década del 50 hasta mediados de la década del 80 ha venido en un franco descenso pero a partir de 1965 empieza ascender para estabilizarse en los últimos diez años.
Etiología del Cáncer de Cuello Uterino
Este es uno de los pocos canceres del cual se tiene identificado su factor etiológico. En el esquema se observa la representación del virus de Papiloma Humano (HPV) que es un virus no capsulado, que tiene una capsula proteica con las proteínas tardías L1 y L2, muy importante la proteína L1 porque es a partir de las partículas de esta proteína que se han elaborado recientemente las vacunas profilácticas. También son importantes las proteínas del núcleo de este virus fundamentalmente las proteínas E6 y E7, el E6 que actúa sobre el factor P53, el E7 actúa sobre el gen supresor del retinoblastoma.
Para que el cáncer de cuello uterino se desarrolle es necesario que ocurran una serie de eventos una vez que la infección por el papiloma virus ha ocurrido. El cáncer de cuello uterino es una rara complicación de la infección para el virus del HPV. La probabilidad de que las personas sexualmente activas adquieran HPV a lo largo de la vida es del 80%, pero solamente una pequeña proporción de las personas infectadas van a desarrollar la enfermedad. Por que ciertas infecciones por HPV tienden a dar lesiones y otras no sigue siendo una interrogante. La capacidad de eliminar la infección por una respuesta inmunitaria eficaz podría ser una explicación. Se conoce como se reproduce el virus, en el epitelio poliestratificado plano que cubre la parte exterior del cuello uterino. Mediante pequeñas efracciones que se producen en la superficie de la mucosa del epitelio el virus penetra hacia las capas profundas, la capa basal y parabasal, ahí se genera la infección productiva con nuevas partículas virales que favorecen la reinfección de la misma persona y su transmisión. La expresión desregulada de las proteínas E6 y E7 a nivel de la capa basal y parabasal son en definitiva las que van a desencadenar el desarrollo del cáncer de cuello uterino. El viejo paradigma que se aceptaba en la década del 80, de que todas las células normales podían recibir la infección por el virus del papiloma, progresivamente iban a ir transformando desde la profundidad hacia la superficie, adquiriendo mayor porcentaje de células atípicas, y así iban evolucionando de displasias leves a severas hasta alcanzar la invasión, fue sustituido por otro más específico que se puede resumir en cuatro etapas: 1) la adquisición de la infección por el VPH, 2) la persistencia del VPH por los tipos virales de alto riesgo, 3) la progresión de una infección persistente a una lesión precancerosa de cuello uterino, 4) la invasión. La transición de un epitelio normal al cáncer de cuello uterino se hizo en base a datos estadísticos de la base de datos de USA (según gráfica). La curva verde representa la infección por el HPV y su principal tipo que ocurre alrededor de los 20 años. 10 años más tarde se puede ver como se genera la mayor prevalencia de las lesiones precursoras del cáncer. Y muchos años mas tarde alrededor de los 48 años aparece el mayor tipo de prevalencia para el cáncer invasor. Estas curvas se van a ver modificadas a nivel poblacional por las características particulares de cada población, la edad de comienzo de las relaciones sexuales, el comportamiento sexual, la respuesta inmunológica del huésped y factores hormonales. Así como también la mayor o menor prevalencia a edades más tempranas o más tardías de las lesiones precursoras del cáncer no va a depender de un screening secundario o de la intensidad de este screening sino del tipo viral en cuestión y factores del huésped. Este es un estudio que realizamos con el Dr. Barrios y el Dr. Vasallo, sobre 90.000 resultados, que estaban ingresados en la base de datos del programa del cáncer de cuello uterino y tratamos de buscar cuales son los factores que se asociaban con mayor importancia a un test de papanicolau patológico y sospechoso de lesión de cáncer de cuello uterino. Como ven hay una fuerte asociación entre las mujeres jóvenes y el tabaquismo y la aparición de resultados adversos en el test de papanicolau, la infección por HIV tiene una fuerte asociación y del HPV. Pero no encontramos una asociación con otras afecciones genitales como así tampoco con el método anticonceptivo.
Prevención Primaria y Secundaria
En cuanto a las prevención del cáncer de cuello uterino la prevenciones secundarias, consiste en el tamizaje de aquellas lesiones que son portadoras del virus del papiloma y portadoras de lesiones subclínicas portadoras precursoras de este cáncer, se ha utilizado básicamente el test de papanicolau que identifica a las posibles portadoras de lesiones subclínicas y son derivadas cuando es patológico a su diagnostico colposcopico y se confirma por citología la lesión precursora del cáncer y mediante su tratamiento la mayoría de las veces, permite evitar la aparición de la enfermedad invasora y conservar el aparto genital de la mujer joven. Esta experiencia ha sido muy exitosa en los países nórdicos fundamentalmente en Dinamarca, Finlandia y Suecia, donde se han descendido drásticamente la tasa de incidencia de cáncer de cuello uterino invasor. Siendo también importante esta experiencia en los países de Europa occidental sobretodo en el Reino Unido que tiene un programa muy exitoso de prevención secundaria de cáncer de cuello uterino. Programas pioneros desarrollados en USA y Canadá.
Nuevas Herramientas
Últimamente se le ha atribuido al papanicolau como un test de baja sensibilidad mientras que otros test nuevos que se han desarrollado y son nuevas herramientas de mucho valor para la prevención secundaria de cáncer de cuello uterino, me estoy refiriendo a los test de HPV, que denotan tener una sensibilidad mas alta aunque ligeramente menos específica. La utilización de estos test permite realizar una captación en mayor porcentaje de lesiones intraepiteliales o mayores que no capta la colpocitología. Pero tal vez lo mas importante de estos test es el valor que tiene cuando su resultado es negativo. Tiene un valor predictivo negativo muy importante que asegura que para una mujer que tiene un test negativo de HPV, tiene en un lapso de 10 años o mas un riesgo muy bajo de desarrollar una enfermedad compatible con una lesión intraepitelial de alto grado.
Lo que ha surgido en los últimos años y como gran tema de actualidad ha sido la aparición de herramientas primarias de cáncer de cuello uterino como las vacunas profilácticas como por ejemplo las que están en Uruguay hace mas de tres años que tienen antígenos para los dos tipos virales de mas alto riesgo, mas frecuentes y además tiene antígenos para los tipos virales 6 y 11 que son lo agentes causales de las verrugas genitales simples. La vacuna “Cervalix” es la vacuna ambivalente y tiene el antígeno para los dos tipos virales mas frecuentes igual que el “Gardasil”, cada uno utiliza un adyuvante diferente específico de su marca. Ambas son producidas por partículas proteicas de la capsula del papiloma virus, ambas tienen tres dosis que debe administraste en un lapso de 6 meses y ambas han sido aprobadas por organismos internacionales. El factor 16 y 18 constituyen el factor mas frecuente para el cáncer de cuello uterino. Por lo tanto este es el factor de protección que nos darían estas vacunas contra el porcentaje total del cáncer de cuello uterino, estas vacunas producen una importante respuesta inmunitaria con un aumento de la concentración de anticuerpos circulantes, que superan 10 veces la curva de anticuerpos que se generan en una infección espontánea por el virus del papiloma. Este estudio que se realiza con una vacuna tetravalente, antes de su inclusión en el mercado en el Uruguay, donde se siguieron dos cortes de mujeres entre 16 y 23 años donde se descartó previamente la infección por papiloma virus y se descartó que tuvieran una lesión de cáncer de cuello uterino. En el seguimiento de 4 años se comprobó la eficacia de estos cortes en un 100%. Estudios internaciones sobre la vacuna tetravalente en dos cortes de población entre 15 a 26 años y donde se utilizó como variable primaria la eficacia de prevenir las lesiones epiteliales de alto grado, el cáncer invasor, condilomas vulvares y vaginales y lesiones intraepiteliales de vulva. La eficacia una vez administrada las tres dosis oscilo entre el 95 y 100%. Vale destacar que en la misma cantidad de población por intención de tratar en donde no se ha establecido su estatus por infección de HPV y su estatus por lesiones precursoras de cáncer de cuello uterino, esta eficacia desciende al 50%. Esto sirve para evaluar si es de interés aplicar esta tecnología como prevención primaria. Existen otros trabajos con la vacuna ambivalente con un grupo etario de entre 15 y 25 años con las mismas variables, pero se agregan la infección persistente como otra variable a tener en cuenta como factor importante de efectividad o eficacia, en cuanto a la prevención del cáncer. Existen además estudios de revisiones sistemáticas con ambas vacunas (ambivalente y tetravalente) y también la eficacia por protocolo ha sido muy alta. En los estudios clínicos que se han desarrollado, las vacunas han demostrado alta eficacia, en cuanto a la tolerancia y reacciones adversas, no se han publicado reacciones adversas de gravedad vinculada a la aplicación de ambas vacunas.
Interrogantes que se plantean frente a esta nueva estrategia; como la eficacia a largo plazo y un seguimiento de 8 a 9 años, necesidad de administrar una dosis de refuerzo que también variará la relación costo beneficio, eficacia en los grupos específicos por ejemplo según el grupo etáreo, es muy probable que en población de niños tenga más eficacia y en adolescentes menos, dado que podrían tener el virus, resultará costo efectiva su aplicación a largo plazo pero el desarrollo del 30% de los canceres no se modificará con esta vacunación.
Por lo tanto existe un llamado de atención dado que de todos modos, en nuestro país, ya se aplican estas vacunas y se debe continuar con la prevención secundaria. En cuanto a la aplicación de la vacuna en Bélgica, el costo efectividad según los estudios realizados, dicen que si se realiza esta prevención en el 80% del grupo susceptible, el beneficio que se obtendría para bajar la mortalidad por cáncer de cuello uterino, se mantendría solamente si se continúa con la prevención secundaria del cáncer. Si concomitantemente con la aplicación de la prevención primaria se descendiera el uso del test del papanicolau en un 10%, se perdería todo el beneficio que se obtuvo por la aplicación de la prevención primaria.
Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino “Dr. Enrique Pouey”
Este programa lo lleva adelante la Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer en convenio con los recursos del Ministerio de Salud Pública. Se inicia como un Programa oportunista en 1994 y fue a partir del año 2005 que con el asesoramiento de la Unión Internacional Contra el Cáncer, inicia un proceso de organización del programa, con asesoramiento constante y supervisión técnica permanente, lo que ha llevado a desarrollar manuales de procedimientos con la participación en talleres de citotécnicos, citólogos, colposcopistas y administrativos. Y con un alcance de más de 70.000 informes anuales.
Este Programa se basa en la realización del test del papanicolau, a todas las mujeres mayores de 30 años, el intervalo de pruebas es de 3 años cuando el resultado es normal. Este Programa presenta 13 laboratorios de citología ginecológica que están distribuidos en la capital y el interior del país, con un sistema informático de tiempo real y que se encuentra en internet lo que asegura que no se pierda la información. Al finalizar los estudios cada laboratorio al archivar estos resultados, deja otra copia en la Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer y además se sigue con un programa de seguimiento al paciente y cuando el test de papanicolau es insatisfactorio, se vuelve a repetir inmediatamente y se pasa a colposcopía para diagnóstico y tratamiento. Las unidades de colposcopía se encuentran en las capitales departamentales de todo el país y en Montevideo. Los tratamientos de las lesiones precursoras y del cáncer se tratan en los centros departamentales y en el Hospital Pereira Rossell.
En los últimos tres años los tests de papanicolau mostraron un 90% de resultados negativos, haciendo una relación entre las lesiones precursoras y el cáncer invasor se detectan 16 veces mas lesiones preinvasoras que cáncer de cuello uterino. Se han implementado en todos los laboratorios del país el mismo control de calidad interno que consiste en la revisación del 100% de los test insatisfactorios o patológicos, y la revisación del 12% de los extendidos normales. Desde el año pasado se inicio un control de calidad externo, el 4 de junio de este año en el Hospital Pereira Rossell ya se hizo la primer jornada, donde asisten todos los técnicos, citotécnicos y patólogos vinculados al Programa del sector publico, allí se hace la exposición de los problemas, se realiza la evaluación del Programa y la evaluación individual de cada citotécnico y con los resultados obtenidos se programan las nuevas actualizaciones. La cobertura promedio en estos últimos tres años es del 31%, en algunos departamentos supera el 40%, se hace notorio un subregistro importante tanto en Montevideo como en el interior de los papanicolau realizados en el sector mutual que nos muestra un porcentaje de cobertura muy inferior a lo normal. La Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer le ofrece al sistema de salud de nuestro país a través del Programa de prevención de cáncer de cuello uterino, una organización que esta insertada en ASSE y que ésta organización pueda brindar todo su potencial depende, de que sea incorporado este Programa como uno de los programas prioritarios del sistema de salud. En los últimos años los logros del Programa han sido varios como el logrado un sistema informatizado y centralizado, la formación de los citotècnicos (siendo que en Uruguay no existe un curso de capacitación para esta especialidad) , la Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer ha formado varias generaciones de citotècnicos que hoy se desempeñan en los laboratorios de todo el país, los controles de calidad internos y externos de citología como experiencia pionera en nuestro país y asesoramiento continuo de la UICC para este Programa.
