Ingeniería de anticuerpos anti-Tn – Bases de la Inmunoviroterapia | Conferencia 2025

Buenos días, es un gusto ser parte de estas jornadas. Agradezco al Doctor Álvaro Vázquez por su invitación para que, en el marco de la colaboración que tenemos con los Doctores Gonzalo Moratorio y Pilar Moreno, mostrar algunos resultados y reflexiones sobre los virus oncolíticos y aticuerpos contra el cáncer.

En la primera parte voy hacer una introducción breve, pero que justifica el porqué los anticuerpos anti-TN pueden ser de utilidad en este contexto. Y luego, si focalizamos más en las bases de la inmunoviroterapia.
Nuestro modelo de trabajo en anticuerpos monoclonales ha tenido su principal eje en la glicobiología. Y entrar en glicobiología fue absolutamente casual.

Fue a partir de la producción de un anticuerpo monoclonal, el 83F4.
Este anticuerpo que en la etapa inicial de caracterización reconoce muy bien al cáncer de mama, no es reactivo sobre mama normal, y detecta muy bien las metástasis ganglionares en cáncer de mama, se constituyó en una molécula de gran interés desde el punto de vista biotecnológico, pero también abrió preguntas a nivel de la oncología básica.
¿Qué reconoce el anticuerpo 83F4? Reconoce al antígeno TN, que es una estructura extremadamente simple, N-acetilgalactosamina, un azúcar asociado al aminoácido serina o a treonina.
Constituye esto, el paso inicial de la O-glicosilación. En las células normales, TN está oculto por otros azúcares, por la extensión de las cadenas de azúcares, ocultan a TN y no se detecta habitualmente en células normales.

En cambio, en cáncer y sobre todo en carcinomas, TN queda expuesto por un proceso de O-glicosilación incompleta. Y es así entonces que, además, por ejemplo, de poderlo identificar bien en cáncer de mama, en cáncer de ovario, en cáncer de endometrio y no en los tejidos normales respectivos, ocurre de manera análoga con cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de próstata y otros carcinomas, lo que ha llevado entonces a que este antígeno designado de pancarcinoma pueda ser entonces de utilidad para distintas estrategias de diagnóstico, inclusive de tratamiento.

Cuando uno tiene un anticuerpo contra cáncer, se abre un abanico de escenarios de aplicación. Sin duda, el anticuerpo puede ser parte de mecanismos de muerte por citotroxicidad celular dependiente de anticuerpos, incluso fagocitosis, también mediado por complementos.

Un anticuerpo puede ayudar a capacitar a un linfocito T para reconocer también como un linfocito B y generar una célula CAR-T con actividad antitumoral que pueda ser de alto interés clínico. También un anticuerpo puede ser un puente entre una célula de defensa, linfocito T, y una célula tumoral, y este puente por un anticuerpo biespecífico permitir entonces también estrategias terapéuticas. El anticuerpo puede ser vehículo de drogas, entonces los conjugados anticuerpos drogas que hoy son de alto interés y de gran desarrollo, son una parte importante en nuevos desarrollos terapéuticos.

El anticuerpo puede ser marcado con un rayo nucleótido con interés diagnóstico o también de terapia, o un anticuerpo puede unirse a la superficie, por ejemplo, de un inmunoliposoma, donde se transporten sustancias hacia tumores. Entonces aquí el tener un anticuerpo muy específico de cáncer, nos abre estos escenarios. Pero bien, nuestro anticuerpo inicial estaba muy lejos de estas posibilidades.

El anticuerpo monoclonal 83D4 es una IgM de ratón. Podría decirse que es lo peor que podemos tener para un estudio en vivo, aunque sí puede ser de muy buena utilidad in vitro, para poder detectar cáncer. Pero para estudios en vivo una IgM tiene una muy mala farmacocinética y a su vez al ser de ratón tiene todas las posibilidades para generar una fuerte respuesta inmunológica contra ese anticuerpo.

Entonces nuestra primera etapa fue, a partir de un anticuerpo de ratón original, tomar lo mejor que tenía el anticuerpo, que era la parte de reconocimiento del antígeno, la parte variable de la cadena liviana, la parte variable de la cadena pesada unida por un linker, y esto genera lo que se llama un single chain FB, o sea, un fragmento pequeño de menos de 30 kilos de alto con capacidad de unirse al antígeno, pero al tener este pequeño tamaño no genera una respuesta contra él y se puede administrar a un ser humano.

Luego, en la etapa más orientada a la terapia, generamos un anticuerpo quimérico con la parte variable de ratón, pero asociado a IgG1 humana. Este anticuerpo quimérico, ratón humano, entra dentro de lo que son las moléculas posiblemente utilizables en tratamientos in vivo en un ser humano, el rituximab histórico todavía se utiliza, es una molécula quimérica ratón humano.

Nuestro primer resultado con la parte de single chain lo obtuvimos a nivel in vivo en un modelo de cáncer de mama de rata, modelo inducido por la mitosometilurea, las células de mama normal son negativas para ADN, el tumor es fuertemente positivo. Y aquí entonces tuvimos la oportunidad de ver por imagenología con Tecnesio el marcado de los tumores. En este caso hay un tumor de mama bilateral que está siendo marcado comparado con la rata Normal.

Esta es una tecnología absolutamente hoy, obsoleta. Esto, fíjense en la imagen del 29 de diciembre del año 1999, la obtuvimos en el Hospital de Clínicas con un equipo que no era para animales, pero permitió igualmente documentar la utilidad del anticuerpo que luego nos permitió dar los pasos hacia su patentamiento a nivel internacional en lo que es la posible administración para detectar metástasis prequirurgicas en pacientes con cáncer de mama.

Otro ejemplo en imagenología, aquí con el anticuerpo CHI-TN, en un modelo de cáncer de mama humano, tumores de mama creciendo en ratones nude, células MSF7 humanas, reitero, donde tumorcitos pequeños de 5 milímetros que no fueron detectados por el PET convencional en el CUDIM, esto es una colaboración con la autora Henia Balter, sí fueron detectados por el anticuerpo marcado con Tecnesio.

Desde el punto de vista terapéutico, el dato más relevante inicial lo obtuvimos también en cáncer de mama cuando administramos en un modelo murino al anticuerpo quimérico y vimos cómo luego de administrada las células tumorales, el anticuerpo generaba respuestas terapéuticas prolongadas en aproximadamente 25% de los animales. Esos resultados fueron muy superiores cuando al anticuerpo quimérico se le asoció la ciclofofamida.

Esta ciclofofamida, que puede tener un efecto potenciador de respuestas inmunes, determinó sobrevida de larga duración en el 90% de los animales.
La ciclofofamida por sí misma, no es la responsable de estas respuestas porque cuando lo comparamos, cuando administramos ciclofofamida con el Trastuzumab en células que son HER2 negativas no hay ningún efecto. Entonces esto es una potenciación de un anticuerpo que está reconociendo a un antígeno. Con respecto al mecanismo de muerte, quedó claro de que para eso se necesita la parte del receptor FC-Gamma de las células de la inmunidad innata, porque los ratones knock-out (KO), fíjense, prácticamente no hay respuesta, los ratones knock-out (KO), para FC-Gamma no hay casi respuestas con respecto a WT wait time con los datos que estábamos mostrando.

Y aquí también documentamos lo que es la inmunosinapsis, la unión de los leucocitos a la célula tumoral cuando está el CHI-TN, claramente, mientras que esta unión no se observa si incubamos el Trastuzumab.
Bien, dentro de los otros horizontes del trabajo, obviamente, buscamos si este anticuerpo podría ayudar a mejorar las condiciones de la quimioterapia, focalizando en los tejidos tumorales y disminuyendo la toxicidad sobre los tejidos altos.

Para ello, lo fundamental en primera instancia es ver si el anticuerpo entra a las células, no sólo si se une, como vemos acá en violeta, que el anticuerpo está asociado, el anticuerpo marcado está asociado a la membrana celular, sino si en el correr de los minutos el anticuerpo va entrando y claramente vemos que hay células que internalizan prácticamente todo el anticuerpo, algunas lo internalizan parcialmente, pero vemos claramente un efecto en distintos tipos de células humanas, la internalización del CTN, lo que lo hace candidato para poder direccionar drogas hacia el interior.

Entonces, una estrategia de este tipo es bien conocido, que además de poder actuar sobre las células que expresa el antígeno, reconocido por el anticuerpo, luego esa droga puede tener su efecto también sobre las células vecinas y se transforma en un tratamiento extremadamente interesante y de amplio desarrollo actual.

Nuestro primer conjugado anticuerpo-droga, ya hace muchos años que lo generamos, fue conjugando el anticuerpo CHI-TN con la Auristatina F y en la evaluación inicial la hicimos sobre melanoma humano, en un modelo donde las células de melanoma crecen en ratones intimos, entonces la respuesta inmune aquí no está prácticamente siendo protagonista, pero sí podemos evaluar si el conjugado anticuerpo-droga tiene una actividad antitumoral y aquí está el efecto claro de disminución del crecimiento tumoral con respecto a los controles respectivos.

Además de poder generar direccionamiento a través de Anticuerpodroga, podemos plantearnos por qué no cargar de droga a nanopartículas que tal vez puedan conducir mucha más cantidad de droga hacia un determinado sitio y mejor aún si esas nanopartículas en su superficie tienen anticuerpos que lo puedan direccionar hacia el cáncer.

Entonces en ese contexto nosotros generamos una colaboración con el equipo de nanotecnología de Álvaro Mombru y Elena Pardo en el Polo Tecnológico de Pando, y en el marco de esto Analia Castro desarrolló su tesis de doctorado. La primer nanopartícula conteniendo Docetaxel y recubierta de anticuerpo-CHI-TN la evaluamos con nanopartículas de quitosano y en el modelo de evaluación antitumoral in vitro nosotros vemos que claramente el compuesto de Docetaxel en nanopartículas recubiertas por el anti-TN tiene una actividad antitumoral mayor a todas las otras condiciones. Esto en un estudio in vitro con este tipo de nanopartículas.

Posteriormente y en un trabajo que publicamos este año, lo pudimos llevar a un modelo aún más performante de partículas híbridas de PLGA, donde las nanopartículas in vivo determinaban una actividad acá en azul, es el crecimiento que se muestra de los tumores con respecto a nanopartículas con Docetaxel- CHI-TN fíjense en el grupo control de cómo crecen los tumores y la sobrevida de los animales fue la mejor de todas en este grupo donde la respuesta antitumoral fue muy manifiesta, también en ratones nudos.

Aquí el efecto antitumoral del CHI-TN está muy poco expresado por el tipo de modelo animal.

Ahora bien, poder manipular anticuerpos por ingeniería genética es importante, pero hay que ver para qué los queremos.
Entonces un anticuerpo que va a ir a un tumor para inmunoterapia que sea un anticuerpo entero está muy bien, porque el anticuerpo como mostramos en la línea amarilla, en un tumor puede quedar mucho tiempo y el problema es que para la eliminación va a tardar también tiempo. Entonces no es un problema para la terapia, es un problema simplemente si queremos hacer imaginología con el anticuerpo marcado y tenemos que tomar las precauciones.

En el otro extremo está lo que sería el single chain que ya mostramos.
Es un anticuerpo que rápidamente puede ir al tumor y rápidamente se elimina. Esto a nivel de imageneolgía puede ser útil y sobre todo porque no queda como una base circulando en la sangre.
Después tenemos la posibilidad de anticuerpos que sean intermedios, digamos que sean pequeño tamaño y monovalentes o bivalentes, lo que son el diabody y el minibody.

Nosotros hicimos ambos anticuerpos y hubo tesis sobre estos anticuerpos. Destacamos al minibody porque el minibody tiene una buena posibilidad de localización tumoral, de ser retenido por el tumor con rápida eliminación. Tuvimos mejores resultados con el minibody que con el diabody.

Bien, ahora entrando en el área de los virus oncolíticos. Hay sin duda algunos aspectos que serían un plus muy grande que podría ser la administración de los virus oncolíticos por vía sanguínea para que tengan una actividad sistémica, sobre todo si uno considera la efectividad que puede tener un virus oncolítico para tratar una metástasis. Pero para los sitios metastásicos el acceso vía sanguínea es fundamental.

También para algunos tumores de localización no muy accesible, el tener esta vía es importante. Entonces en ese contexto, empezamos a pensar cómo colaborar con Gonzalo y Pilar. Y se tiene claro que hay distintas formas en las que se puede generar la administración sistémica de un virus oncolítico utilizando determinadas células Carries, también por unión a distintas proteínas, pero nosotros nos focalizamos en lo que podrían ser las nanopartículas como Carries.

Y obviamente en función de los antecedentes que estuvimos mostrando en direccionamiento de drogas. Entonces hay antecedentes de encapsular virus y a su vez de poder recubrir al virus encapsulado en nanopartículas con anticuerpos para direccionamiento.

Entonces en este proyecto teníamos algunos elementos a favor.
Obviamente la experiencia generada en la colaboración con el equipo del Polo Tecnológico de Pando, que es de altísimo nivel. Con ellos se trabaja muy bien y dijimos con esto podemos contar y así fue que se incorporaron al proyecto que nos vincula con Gonzalo y Pilar. Tenemos un anticuerpo, el CHI-TN, que tiene la capacidad de internalizarse, de localizar in vivo, con especificidad por cáncer, ya son datos que están validados.

Entonces podríamos pensar que el virus oncolítico direccionado de esta manera podría ir prioritariamente hacia el tumor con efectos colaterales menores. Hay una pregunta que puede plantearse. Ahora que tenemos nanobodies anti- TN, ¿pueden aportar? ¿Puede mejorar la farmacocinética, la biodistribución? No sabemos cuántos internalizan aún, entonces eso es un tema importante, pero tenemos un elemento nuevo que puede ayudar en la evaluación in vivo.

Sin duda que encapsular un virus oncolítico puede tener beneficios para proteger al virus de anticuerpos circulantes. Sabemos que hay anticuerpos que pueden neutralizar los virus y afectar su funcionamiento antitumoral. Puede favorecerse, si están encapsulados los virus, su estabilidad.

Se puede controlar mejor tal vez su liberación. Que puedan ser menos tóxicos. Todos estos son ventajas del encapsulamiento, pero no perder de vista que puede ser que el virus con esta manipulación pierda la efectividad total o parcialmente tras la encapsulación.

Entonces hay aspectos a evaluar según qué tipo de encapsulación, de qué estrategia, de qué manera. Bueno, es parte del trabajo en investigación, en estrategia, más aún que tenemos ya nanobodies anti-TN. Bien, entonces en el contexto hoy de la inmunoterapia del cáncer, podemos decir que hay algunos aspectos claves referentes, los inmunoscheckpoint, anti-PDL1, PDL1, anti- CTLA4, los CAR-T, digamos, son fundamentales.

Los virus oncolíticos ya son parte de este escenario de inmunoterapia. En la inmunooncología clínica ya están incorporados. Y aquí destaco a los BITES, que es una forma que permite con anticuerpo bi-específico reconocer por linfocitos T, activarse esos linfocitos T, reconocer tumores y generar respuestas antitumorales muy importantes.

En ese escenario entonces hoy están los virus oncolíticos como parte del arsenal de la inmunooncología. Es bien conocido, ya lo se ha expresado, de que los virus oncolíticos tienen una actividad antitumoral que no es solamente porque alisan al tumor. El virus oncolítico al alisar al tumor puede generar una muerte inmunogénica, puede activar a las células de la inmunidad innata, de la inmunidad adaptativa, y eso degenerar una respuesta inmunológica luego de que el mecanismo lítico se ha desarrollado. Pueden transformar un tumor frío, un tumor que no tenga un buen microambiente contra el cáncer, lo pueden transformar en un tumor caliente con buena respuesta contra las células tumorales. Entonces esta manipulación, esta modificación del microambiente tumoral es consecuencia de la administración del virus oncolítico. Hay un mecanismo inmune que puede ser de mayor o menor importancia según el tipo de virus y según sobre qué ambiente se vaya a incidir.

Aquí entonces, algunas cosas donde se está avanzando de manera extremadamente interesante. Y es asociar a los virus oncolíticos con otros anticuerpos para producir fenómenos de alto impacto antitumoral. Entonces, primero, ver un poquito lo que es un BITE, que es un tipo de anticuerpo que son normalmente bi-específicos de single chain. Si uno ve cómo se activa normalmente un linfocito T por una célula dendrítica, tiene que el TCR es fundamental, el reconocimiento del antígeno, y luego dentro de este complejo hay moléculas accesorias que son claves para que la activación ocurra. Dentro de esas moléculas accesorias, un protagonista fundamental es la molécula CD3, que es la que aquí se indica asociada al TCR. Entonces cuando va a haber una activación de un linfocito T, requiere que el TCR que reconoce a lo extraño, formando un complejo que va a inducir la activación del linfocito T.

Ahora bien, una molécula BITE que tiene la capacidad de reconocer al CD3 directamente y al antígeno tumoral, entonces es una molécula bi-específica que tiene una posibilidad de saltearse etapas en la activación de un linfocito T. Tiene la posibilidad de unirse directamente a la molécula CD3. Si se une directamente a la molécula CD3, actúa sin necesidad de restricción del complejo de histocompatibilidad, no se necesita el TCR, no necesita qué antígeno es el que se va a reconocer, el antígeno que se va a reconocer de alguna manera está en la célula tumoral que se está reconociendo, porque la otra parte del BITE es contra el antígeno tumoral.

Entonces es un anticuerpo bi-específico, son dos single chain, uno contra la célula tumoral, otro contra el CD3, se establece contacto directo inmediato sin otra célula presentadora y se activan tanto los linfocitos CD4 como los CD8, los citotóxicos.

Esto entonces ha sido un gran plus en lo que antes era como un experimento que podía hacerse en el laboratorio con un antiD3, generábamos una activación poliflonal de todos los linfocitos T, ahora esto se puede hacer direccionado, in vivo y de una manera casi controlada como para que tenga esta actividad antitumoral y se administre en drogas que ya están algunas aprobadas por la FDA para tratamiento de cáncer.

Ahora bien, ¿qué pasa si un virus oncolíticos expresa la secuencia que le permite codificar un BITE? Entonces esto puede ser de altísimo impacto, porque el virus oncolítico que produce un BITE dentro del tumor va a generar en ese tumor un profundo cambio en el microambiente, va a permitir no solamente que el virus oncolítico mate a una célula tumoral a la que está infectando, sino que va a permitir que el virus oncolítico produzca in situ en el tumor una molécula bi- específica que pueda matar también a células tumorales que el virus no está en condiciones de infectar.

Entonces el efecto antitumoral se hace no solamente más amplio, atacando a más células, sino que cambia profundamente el perfil del microambiente tumoral reclutando y activando linfocitos T, CD4 y CD8 in situ al lado de donde el virus oncolítico está actuando. Esto ha sido extremadamente interesante y están surgiendo muchos trabajos que están dándole validez a esta estrategia de virus oncolíticos produciendo BITE para distintos antígenos.

Aquí me interesa destacar el virus oncolítico que expresa el BITE que reconoce el B7H3. El BITE de B7H3 era prometedor porque este es un excelente antígeno tumoral muy específico y este BITE parecía ideal hasta que la toxicidad que empezó a mostrar lo puso en segundo plano. En cambio, en un virus oncolítico que localmente produce a este BITE, el efecto terapéutico fue destacado.

De manera que hay ciertas posibilidades muy interesantes. Por otro lado, además de poder influir sobre la inmunidad adaptativa, la inmunidad innata también tiene sus puntos de control.

Y el más destacado es el punto de control que tienen los macrófagos para reconocer lo propio de lo no propio y se hace a través de la interacción de CD47 con SIRP alfa. ¿CD47 dónde está? Es una proteína que está en numerosas células normales, sobre todo de origen hemopoyético. Y cuando CD47 se expresa en una célula, se une CD47 en la célula normal a SIRP alfa, y esto al macrófago le representa una señal de no me comas, soy una célula sana, no me comas. Eso entonces inhibe al macrófago de poder atacar a células propias la unión ACIRP-alpha que tiene el macrófago, que luego desencadena señalización. Si no está activado, esto genera obviamente un mecanismo de muerte. Si está unido, el macrófago está inhibido.

Ahora bien, hay tumores que expresan CD47. Es un poco como la historia del PDL, PDL1 y lo del inmuno checkpoint que ha dado tanto resultado en su manipulación en la inmunidad adaptativa. Hay tumores que expresan CD47, entonces estas células tumorales de alguna manera le están diciendo al macrófago, no me comas.

Entonces, ¿esto qué puede ser? ¿Puede ser un problema de escape tumoral? Sin duda que sí, porque se sabe que los tumores que expresan CD47 son más agresivos, tienen un mecanismo de inmuno escape capaces de inhibir a los macrófagos de tipo M1, que son los más fagocíticos y los que tienen mayor actividad antitumoral. Entonces, cuando el CD47 de la célula tumoral se une a SIRP-alpha, este macrófago no come, no ataca a la célula tumoral. Pero, de la misma manera que se ha manipulado el eje PDL-PDL1, se han generado anticuerpos que bloquean a SIRP-alpha y anticuerpos que bloquean a CD47.

Entonces, hay estrategias de inmunoterapia actuales que están avanzando en lo que es bloquear a SIRP-alpha-CD47 como elemento de inmuno checkpoint, de la inmunidad innata, que cambia profundamente el microambiente tumoral. Y entonces, aquí también aparecen ahora virus oncolíticos que producen SIRP- alpha. Si tenemos un virus oncolítico que tenga la capacidad de producir SIRP- alpha, va a unirse al CD47 de la célula tumoral, se bloquea al CD47 de la célula tumoral y la célula tumoral no va a tener la opción, la capacidad para bloquear al SIRP-alpha que tiene el macrófago. Entonces hay trabajos muy interesantes, algunos de este año, que validan el papel de los virus oncolíticos produciendo SIRP-alpha como elementos que modifican profundamente el microambiente tumoral y lo hacen extremadamente más agresivo contra los tumores, lo que abre nuevos horizontes en una estrategia donde ahora vemos que el virus oncolíticos es un vector de activación del sistema inmune, de manipulación del microambiente tumoral manipulando el sistema inmune para hacerlo más agresivo contra el cáncer.

Y para ir terminando, un dato que es muy interesante porque muestra cómo algo que es un problema se puede transformar en una oportunidad. Sabemos que los anticuerpos que tengan una actividad contra virus oncolíticos, en particular contra el denovirus, que fue este trabajo, pueden impedir a ese virus actuar eficientemente contra el cáncer.

Entonces estos autores diseñaron lo que se llama un adaptador bifuncional, generaron un adaptador que expresa, que codifica para la proteína de DE1, que es un antígeno importante, y un single chain contra el polipsialico. El polipsialico es un antígeno tumoral de bastante especificidad, y entonces generaron ese tipo de moléculas, de manera que el single chain antipolipsialico se une al antígeno, pero al mismo tiempo está expresando a la proteína, al epítopo de DE1, que está siendo reconocido por anticuerpos ADE1 circulantes de infecciones previas o posiciones previas contra ese virus.

Entonces la administración intravenosa de ese adaptador mostró que los animales que expresaban el polipsialico tenían tumores que eran afectados por este adaptador, y además se comprobó que el mecanismo de muerte estaba determinado por células Natural Killer, o sea que los anticuerpos se están incorporando a la superficie de la célula tumoral vía este adaptador biespecífico, y las Natural Killer actúan contra el cáncer utilizando los propios anticuerpos que estaban contra el adenovirus.

Y este entonces, este redireccionamiento de esos anticuerpos con nuestra estrategia, permitió un mecanismo antitumoral que bueno, por ahora lo consideramos casi una curiosidad, pero es una oportunidad de manipulación. Entonces aquí podemos dar una pauta de un nuevo horizonte que está creciendo, que es el de la inmunoviroterapia, donde al virus oncolítico que es el eje, que tiene capacidades propias de activar el sistema inmunitario, también lo posiciona como un vector para generar respuestas inmunes más robustas, y esas respuestas inmunes más robustas dependen de cómo se capacite ese virus oncolítico, aquí pusimos dos ejemplos solamente, con lo del BITE y lo que puede ser la manipulación vía SIRP alfa, pero entonces aquí hay todo un escenario que es por ahora un escenario en construcción, donde las piezas se van conociendo, se van adaptando a su protagonismo, el conocimiento de la esencia del microambiente tumoral y cómo manipularlo ha sido clave, pero también es clave de poder utilizar a un virus oncolítico que activa esto in situ en el tumor, que es más eficiente que administrar algo por una vía sistémica.

Puede ser hasta menos tóxico y al virus oncolítico le da otra oportunidad, esto es un escenario extremadamente interesante, donde aquí no hemos hablado de algunos protagonistas claves, la microbiota es parte clave de la respuesta antitumoral, no solamente la microbiota intestinal, también la microbiota del propio tumor, que puede tener un papel decisivo en el tipo de respuesta antitumoral, pero lo importante es que este mecanismo de esta concepción, mejor dicho, de tratamiento del cáncer está teniendo cada vez más realidad y mejores horizontes.

En relación con los resultados mostrados y generados por nuestro equipo de investigación, algunas precisiones importantes con respecto al protagonismo de investigadores claves al respecto, en particular el profesor Otto Pritsch y Pablo Peso fueron grandes protagonistas en la colaboración para generar el anticuerpo CHI-TN.

Dentro de los investigadores actuales de nuestro equipo, sin duda que para la parte de las nanopartículas y de los nano anticuerpos están siendo muy importantes la participación de la autora Nora Berois, Álvaro Pittini y Viviana Cardozo. Para el desarrollo de los nano anticuerpos, el equipo de Gualberto González en Instituto de Higiene, junto con Gabriel Lassabe y Romina Álvarez. Bueno, el Polo Tecnológico de Pando con Álvaro Mombru, Elena Pardo y Analia Castro fueron claves y siguen siendo colaboradores.

Es fundamental el vínculo que tenemos en Pasteur con Gonzalo Moratorio, Pilar Moreno y su equipo, no solamente por lo que dio origen al proyecto de los virus oncolíticos, sino también ellos en la parte de Imagenología, que nos han aportado una gran ayuda y otras cosas que se siguen elaborando. También destacar a Agustín Correa y Ana Paula Arévalo del Instituto Pasteur. Y dentro de los colaboradores internacionales, han habido dos ámbitos que han sido nuestros referentes.

El Instituto Curie y el equipo de Sebastián Amigorena fue fundamental para muchas etapas de nuestro trabajo. Y en Instituto Pasteur de París, el equipo de Inmunología de Claude Leclerc también ha sido de gran importancia. El financiamiento de estas actividades fue indispensable, obviamente, porque esto no es sencillo.

La CSIC de la UDELAR fue importante, fundamental, igualmente que la ANI. También han contribuido el Instituto Pasteur de Montevideo junto con lo que es Facultad de Medicina y el PDCIVA.
Bueno, gracias por la atención y quedo a disposición por preguntas.

Moderador: Dr.Alvaro Vazquez
Bien, muchas gracias Eduardo que nos estás escuchando. No sé si lo podemos tener en pantalla. Ahora lo vemos.
Bien, muchas gracias Eduardo por la presentación.
Excelente presentación, como nos tenés habituados en las veces que te hemos visto.
Muy completa y que sin duda abre un campo de expectativa y esperanza muy importante para los tratamientos oncológicos.
Vamos a abrir a las preguntas que algunos quieran hacer, si tienen preguntas, comentarios. Me gustaría, hoy hablé con el doctor Juan Pablo Gambini, director técnico del Cudim. Si nos podés dar una visión desde tu punto de vista.

¿Hay micrófono en sala?
Dr. Juan Pablo Gambini (Director técnico CUDIM)
Hola Eduardo, un gusto saludarte y acá a Gonzalo y a Pilar también. La verdad que las conferencias fueron estupendas, muy didácticas y la verdad que uno ve que es un desarrollo que lleva años, que lleva toda una vida. Que no es algo que dice, bueno lo hicimos en seis meses, en un año, en dos años.
No, es un desarrollo que comienza muchos, muchos años atrás de la colaboración interdisciplinaria y también entre diferentes grupos que se precisa de mucha gente para llevarlo adelante, para llevar un resultado. Y que uno se pregunta, ¿cuándo vamos a ver los resultados? Y los resultados no se ven de un día para el otro y muchas veces los resultados no son lo que uno espera, lamentablemente. Pero hay que ir por ese camino.
Entonces, cuando acá estaba Pilar y Gonzalo trabajando en la parte más básica y vino el COVID, nadie se preguntaba qué estaban haciendo ellos. Se apoyaba y se daba para adelante, en cierta manera. Y acá es lo mismo, tenemos grupos, tenemos uruguayos muy bien capacitados, tenemos muy bien formados y directamente se están integrando entre ellos para generar cosas nuevas y muy prometedoras, así, y en la lucha contra el cáncer.

Esto ustedes quizás, o lo veamos nosotros, próximamente, no sé, ustedes dirán cinco, diez, quince años, así, un cierto tiempo, podrá haber una traslación a la clínica y será otra herramienta. Ya han mostrado los dos que hay virus que ya están aprobados para su uso clínico, ya hay directamente colaboraciones en cómo avanzar para hacer una mejor biodisponibilidad de los mismos. Entonces, lo que ellos están planteando no es muy loco.

Así, si yo les tendría que preguntar algo, ¿cuáles son los mayores obstáculos que ustedes encuentran actualmente para desarrollar lo que están haciendo juntos? Así, y también por el otro lado, ¿qué estarían necesitando? Bueno, muchas gracias.

Dra.Pilar Moreno.
Bueno, muchas gracias por las palabras. En realidad, creo que parte de los obstáculos que nos vemos para adelante, obviamente, es el marco regulatorio, porque, bueno, estamos hablando de usar a una gente biológicamente activa como terapia, y bueno, y eso es uno de los grandes desafíos que estamos empezando a trabajar para también entender que nosotros somos científicos básicos, que estamos como transformando nuestro trabajo e intentar que lo que nosotros hicimos en el laboratorio esté disponible como en un futuro una terapia, y estamos aprendiendo también.
Bueno, ahora estamos intentando saber cómo sería ese roadmap que nos lleve a poder hacer una regulatoria, tener determinados ticks, digamos, como para poder avanzar en esa instancia.
Y obviamente, después, todo lo que son los estudios en vivo, nosotros actualmente estamos haciéndolos en el bioterio del Instituto Pasteur de Montevideo, y bueno, es un bioterio que es para todo el instituto, y obviamente compartimos espacio, y eso a veces nos limita en la cantidad de experimentos que podemos hacer en simultáneo. Entonces, tenemos que decir, bueno, qué tenemos que hacer ahora, cuál es la prioridad para, nada, sobre todo para poder seguir avanzando, y bueno, como les dije, se creó una startup de base científico de tecnología que fue apoyado por un fondo de inversión, y bueno, también necesitamos tener resultados para después, si necesitamos otra ronda de inversión, poder mostrar los avances que hemos hecho.

Entonces, creo que por el lado de la regulatoria, creo que es uno de los grandes desafíos que tenemos por adelante. Además, obviamente, de seguir trabajando, pero bueno, eso es algo que sabemos hacer y hay cosas que todavía tenemos que aprender.

Moderador: Dr.Alvaro Vazquez
Sandra Cataldi, desde el punto de vista clínico y la aplicación clínica o de futuro que podamos tener en este tipo de tratamientos.
No sé si querés hacer alguna apreciación, alguna pregunta a alguno de los conferencistas.
Dra. Sandra Cataldi.
Antes que nada, lo que quisiera hacer es felicitarlos por las brillantes exposiciones, que para nosotros los clínicos es un campo muy desconocido y realmente lograron bajarlo a tierra y hacerlo fácilmente entendible. Eso ya es un montón para nosotros y me parece que es un campo enorme que se está abriendo para el futuro.
Creo que en este momento aplicación clínica esto obviamente no lo tiene, pero me parece que es algo fundamental que se siga avanzando por este camino para tener más herramientas en el futuro. Y de alguna manera también nos muestra el camino, cómo se va avanzando en la medicina y apoyándose en las ciencias básicas desde que nosotros ingresamos a la oncología, que lo único que teníamos era drogas de quimioterapia pura prácticamente y algo de hormonoterapia a lo que tenemos el día de hoy y lo que van a tener las futuras generaciones.
Me parece brillante el recorrer ese camino.

Moderador: Dr.Alvaro Vazquez
Muchas gracias, Sandra. Hay una pregunta allá? Sí, Andrea.
Dra. Andrea Benitez.
Primero que nada, felicitarlos porque es excelente el trabajo que hacen, los admiro montones, me encanta.
Tengo una pregunta o una propuesta, porque nosotros me dedico a radioterapia y radioterapia también tiene un efecto inmunomodulador que se ve beneficiado cuando hacemos inmunoterapia también. Hay una sinergia. Mi pregunta es si tienen pensado o si se han planteado investigar a futuro el papel que pueda tener la radioterapia a determinadas dosis, porque eso se logra con determinadas dosis, con el tratamiento de ustedes.

Moderador: Dr.Alvaro Vazquez
Si me permite, Eduardo, ¿te animás a contestarla?
Dr.Eduardo Osinaga.
Con mucho gusto. La pregunta es más pertinente porque una radioterapia en dosis apropiadas es casi como la posibilidad de generar una fuga endógena. No quiere decir que cualquier condición de radioterapia sea inmunogénica ni favorable, pero hoy se ha hecho experiencia al respecto.
En el caso nuestro en particular tuvimos unas conversaciones con colegas, pero fue un momento en donde ya nuestros planes iban, fue más bien responsabilidad mía y no de los colegas, porque yo estoy jubilado actualmente. No estoy retirado, por suerte todavía tengo la posibilidad de seguir viculado con Gonzalo y Pilar y otros colegas, pero mis planes se achicaron mucho y eso no lo pudimos abordar. Pero la pregunta es totalmente rápida porque es una realidad sustancial.
No solamente hoy con la radioterapia, sino que en determinados momentos se ponía en duda de cómo asociar inmunoterapia con quimioterapia, que parecía que iban situaciones no compatibles y hoy es una realidad. La necesidad es asociar ciertos tipos de quimioterapia que son inmunologenicas para que mejoren los anticuerpos anti hegemonicos, por ejemplo. Aquí la asociación de galerias terapéuticas es un gran capital para la clínica, pero también es un desafío para las colaboraciones interdisciplinarias y a los vínculos de los clínicos.

Moderador: Dr.Alvaro Vazquez
Bien, muchas gracias Eduardo.
Dra. Nora Artagaveytia.
No van preguntas, sino realmente felicitarlos. Bueno, Pilar, Gonzalo y Eduardo, que conozco desde aquellos primeros anticuerpos allá en el Lobby hasta ahora. Realmente es admirable todo lo que han hecho y todo lo que se ha hecho y realmente es un orgullo para el país tener esto. Y felicito la idea de, que ya les dije a Álvaro, de esto que fue desde la epidemiología hasta la clínica, lo básico, y hemos transitado por cantidad de cosas estupendas en el día de hoy, así que es realmente un placer estar y pensar que esto está funcionando en nuestro país, que investigaciones de primer nivel, que lo translacional es un hecho. Está bueno que se baje a tierra, como dijo Sandra, que el clínico vea qué es lo que se está haciendo, que todos lo sabemos, y que es posible empezar a trabajar más en conjunto, interacciones que capaz que no son una realidad mañana, pero sí en unos años, y como dice Pilar, el marco regulatorio, y que finalmente, que se viene impulsando de tantas áreas, mismo Juan Pablo, todo lo que nos hemos reunido, pensar en lo que es la investigación clínica, que tiene que ser mancomunadamente, decir, bueno, tenemos buena investigación básica, hay clínicos entrenados en hacer investigación clínica que hoy por hoy no está funcionando en nuestro país, o muy poco, y pensar en el futuro, que tenemos todas las herramientas, y en la medida que se vaya mostrando que se están haciendo cosas y se avanza, también es una forma de conseguir más presupuesto para esto, tanto nacional como internacional, pero así que el país vea que se puede andar en varios caminos.

Felicitarlos, también pensar que todos los clínicos, oncólogos, radioterapeutas, todos los colegas de distintas disciplinas que están acá, que hacen asistencia de pacientes, de ir pensando en que tenemos que marchar todos juntos en esto, que creo que se pueden lograr muchísimas cosas y muy importantes para el país, así que felicitaciones.

Moderador: Dr.Alvaro Vazquez
Bien, muchas gracias Doctora.