Expone: Dr. Mauricio Luongo
Fecha: 17 de agosto de 2024
Muchas gracias Álvaro y Milton por la invitación a participar, sí pasaron la asistencia en las 14 anteriores, tengo el presente, no nos nombraste como un grupo importante por ahí que está levantando la mano y bueno, supongo que a la insistencia hoy me tocó estar acá y charlar con ustedes sobre lo que hoy sabemos, aprendimos y hemos llegado al relacionamiento entre los tratamientos de inmunoterapia y radioterapia.
Como bien dijo el doctor Fontes, la inmunoterapia ha sido un cambio en el paradigma, la oncología, como sabemos la radioterapia es una herramienta muy útil en el tratamiento de los pacientes oncológicos, como ven ahí un alto porcentaje de los pacientes oncológicos van a recibir de la radioterapia en algún momento de su enfermedad.
Y bueno, lo importante es acá saber que sinergia existe entre estos dos tratamientos o cuál es el mejor escenario para poder asociar dichos tratamientos, en qué momentos, en fin.
Este doctor Paul Ehrlich, un biólogo que también tuvo un premio Nobel, se dedicó bastante de su tiempo a desarrollar o encontrar una estrategia para dirigir y potenciar el sistema inmune. El decía que había moléculas que atacaban las células tumorales y fue así que fíjense que en el siglo XX comenzó a describir lo que llamamos el efecto alejado utilizando la radioterapia al primer sitio o al sitio tumoral y se veía una respuesta o una disminución que podía ser parcial o total de la metástasis.
Más adelante ese efecto alejado se nombró como el efecto abscopal que muchos de nosotros conocemos, el efecto a distancia, abscopales de irradiación del tumor Diana, pero evidentemente estos efectos abscopales en aquella época se usaban fraccionamientos convencionales, se veían en casos muy esporádicos, no es lo que uno desearía como oncólogo y sobre todo como oncólogo radioterapeuta que se vieran en casos mucho más numerosos pero no era así, eran casos muy esporádicos, sobre todo en aquellas patologías como el linfoma, el melanoma y en algunos adenocarcinomas.
Siguiendo avanzando en los años, se fue descubriendo de qué manera la radioterapia fortalecía o favorecía el sistema inmune a través de la activación de células T en el proceso del efecto abscopal y más adelante, aún ya llegando a los años 2012, se empieza a evidenciar que este efecto se ve mucho más con la asociación de los tratamientos de inmunoterapia.
Pero fíjese ahora, a partir del 2012 hay un crecimiento exponencial en cuanto a los reportes o los trabajos que empiezan a evidenciar con mayor frecuencia este efecto abscopal y fundamentalmente se debe por dos causas. Uno por la asociación con los medicamentos inmunoterápicos y otro fundamentalmente por el cambio en el fraccionamiento de la dosis de radiación.
Fíjese que pasamos de los tratamientos convencionales donde utilizamos fracciones entre 1.8 y 2 grays por fracción, a fraccionamientos moderados que son dosis menores a 5 grays, de 2 a 5 grays y los fraccionamientos extremos por arriba de 5 grays por fracción. Y es ahí donde se empezó a evidenciar mayormente la formación de este efecto. Este reporte empieza a aparecer en pocos casos, unos 40 pacientes donde se empieza a asociar la medicación de inmunoterapia con la radioterapia.
Si se fijan abajo las dosis, estamos hablando de hipofraccionamientos extremos, dosis de 6 grays en 5 fracciones, 9.5 grays en 3 fracciones. Pero fíjense el aumento de respuestas copal que se piensa evidenciar con esta asociación. De casos esporádicos pasamos a un 33% de reportes.
Entonces, no voy a entrar a fondo con la parte biológica, pero es claro que la radioterapia tiene un efecto inmunoestimulador causado por cambios a nivel moleculares, por rupturas de la cadena del ADN y sobre todo por alteraciones en el ambiente tumoral, como decía el doctor Fontes, logrando el beneficio de la inmunomediación y de los agentes inmunoterapicos.
Pero también tenemos que saber que existe un efecto inmunosupresor de la radioterapia que mayormente está dado por el efecto linfocida. El efecto linfocida se da a bajas dosis y sobre todo cuando tenemos campos grandes o fracciones muy prolongadas. También se atribuye que las técnicas modernas de alguna manera pueden causar también mayor efecto linfocida. Son cosas que tenemos que tener en cuenta para los tratamientos.
Bueno, en la reacción inmunitaria que ya habló el doctor Fontes, hay una absorción de dosis provocando una masiva hipoxia vascular seguido de lisis tumoral.
Es lisis tumoral las vemos pocos días después de los fraccionamientos altos y en aquellos tumores heterogéneos donde hay diferentes poblaciones celulares es mayor la respuesta inmune ya que genera mayor actividad inloggen.
Y esto es lo que hablamos hoy de otra de las ventajas de los hiperfraccionamientos que pueden convertir aquellos tumores fríos en tumores calientes. Entonces hay un efecto también inmunomodulador de la radiación en el sistema inmune generalmente dado por el aumento de la dosis.
Entonces la radioterapia es una buena herramienta para generar neoantígenos y potenciar el efecto de la inmunoterapia. Los estudios preclínicos hasta ahora han evidenciado que esto es muy dinámico, puede cambiar, inclusive ya hay trabajos con bajas dosis, pero han demostrado, que el mayor beneficio se ve con dosis altas entre los 8 y los 12 grays, que en la SBRT o radiocirugía sería la modalidad óptima para inducir una mejor respuesta inmune. Y actualmente los esquemas más utilizados son entre 24 grays, 3 fracciones, y 8 grays, perdón, 3 fracciones, 8 grays, o 30 grays en 5 fracciones de 6 grays.
¿Y por qué el sistema inmune responde de mejor o de mayor manera con los tratamientos hipofraccionados que el tratamiento convencional? Porque bueno, hay un aumento del daño mayor con fracciones altas, la SBRT supera de alguna manera la barrera hipóxica tumoral, consigue mayor migración de los linfocitos T y las dosis altas, como dijimos recién, puede convertir aquellos tumores fríos en tumores calientes.
¿Cómo pudimos llegar hoy en día a hacer este tipo de hipofraccionamientos extremos? Pues evidentemente, de alguna manera, la tecnología nos tiene que acompañar. Entonces también hubo muchos avances en radioterapia, sobre todo con la utilización de las técnicas de IMRT, VMAT, todo lo que se refiere a equipos de posicionamiento, inmovilizadores, la técnica de IGRT, que es la radioterapia guiada por imagen, todo esto nos ha permitido, de alguna manera, reducir nuestro campo de tratamiento y poder aumentar las dosis, dando mayor seguridad a los órganos de riesgo, que sin duda es siempre la limitante de los tratamientos con radioterapia.
Esto es un ejemplo muy sencillo, quedó corrida la imagen, pero para que vean un tratamiento convencional, con una técnica 3D, esta es el área tumoral, fíjese el hemisferio contralateral está recibiendo parte de la radiación, o gran parte de la radiación, igual que los nervios ópticos y el quiasma óptico, y fíjese con una técnica más moderna de IMRT con VMAT, que podemos conformar exactamente el tumor, bajando las dosis francamente en el hemisferio contralateral, en este caso en los nervios ópticos y en el quiasma óptico.
O sea, esto nos permite, de alguna manera, hacer los campos más pequeños, más seguros y proteger, de alguna manera, los órganos de riesgo. Esto es simplemente un video para que vean, esto es una técnica VMAT en próstata, para que vean cómo las multiláminas que son, esas láminas que van protegiendo, en este caso el verde es el recto, en celesta la vejiga, en rojo es el tumor, cómo van protegiendo los órganos de riesgo a medida que el equipo va girando y va irradiando constantemente al paciente, dando la forma óptima del tumor y minimizando la radiación en los órganos de riesgo.
Esto es de pulmón, lo mismo, fíjese cómo las multiláminas bloquean la radiación en las estructuras nobles, en este caso el esófago en amarillo, la médula, los pulmones e irradia únicamente el tumor. Inclusive dentro del tumor podemos generar puntos más calientes y puntos más fríos, bloqueando, como ven, por momentos también la zona tumoral. Todo esto, este avance tecnológico nos ha permitido llegar a poder dar estas dosis de hipofraccionamientos extremos.
Vamos a dejar un poco la teoría de lado, vamos a pasar a algunos trabajos científicos que avalan de alguna manera, son muchísimos los trabajos que están en marcha y que van apareciendo día a día. Vamos a ver los más relacionados con las técnicas de avanzada, sobre todo, y la asociación con los tratamientos de inmunoterapia. Empiezan a aparecer reportes, fíjese, en 97 pacientes, algo muy simple, la asociación de pembroluzumab con radioterapia o la inmunoterapia sola y cómo empiezan a verse aumentos en la sobrevida global de estos tratamientos.
Entonces hay una sinergia clara entre dichos tratamientos. Este capaz que se me coló porque es un TKI, pero también tiene algo de influencia en la parte inmunitaria, pero es importante conocerlo, fíjese, acá un TKI de primera generación junto con la radioterapia, beneficio en el control de la enfermedad en la supervivencia global de 17 a 25 meses.
¿Y qué pasa en el sistema nervioso central? Bueno, acá fuimos para adelante y para atrás muchas veces, ¿qué hacemos? Asociamos la inmunoterapia, le damos antes la inmunoterapia, cortamos la inmunoterapia mientras hacemos la radiocirugía. Bueno, empezaron a surgir varios trabajos, no vamos a mostrar todos, pero lo importante es que la concurrencia de estos tratamientos de radiocirugía con tratamientos de inmunoterapia resultan ser seguros y también eficaces, tanto en la supervivencia como evitar una nueva recaída encefálica. Fíjese en este metanálisis, 534 pacientes, 1530 metástasis, 17 trials, endopoint primario la sobrevida al año y secundario el control local al año.
Yo acá lo que quiero demostrarles es que si bien hay un aumento en la sobrevida, esto se ve fundamentalmente cuando uno aplica el tratamiento de inmunoterapia concurrente con la radiocirugía. Ni antes, que es la que tiene peor control, ni después.
Concluye este metanálisis que la asociación de radiocirugía con inmunoterapia concurrente podría estar asociada con una mayor eficacia y seguridad versus el secuencial. Este es otro trabajo parecido, muy parecido, acá para el cáncer de riñón, melanoma y pulmón.
Sigue demostrando lo mismo, que la concurrencia podría estar asociada con una menor incidencia de nuevas metástasis encefálicas y una mayor sobrevida en estos pacientes. Evidentemente, como comentario personal y que hay que ver de este trabajo es qué número de metástasis estamos tratando. Cuando las metástasis son muchas, a veces da un poco de temor el asociar la medicación, sobre todo porque esos pacientes van a tener que recibir corticoides y como sabemos el corticoide de alguna manera va a inhibir el tratamiento de inmunoterapia. Y bueno, ahí siempre hay que discutirlos con el oncólogo clínico.
Pasando un poco a lo que es la radiocirugía extracerebral, la SBRT. Este es un trabajo bastante reciente, julio del 2024 se publicó.Acá el objetivo era evaluar la radiocirugía en cáncer de pulmón, células tempranas, inoperables, versus la asociación de radiocirugía con inmunoterapia. Ahí se reclutaron estudios tempranos, vírgenes de tratamientos y por supuesto sin ganglios.
El objetivo primario fue la sobrevida libre de eventos. A los 4 años, la recurrencia tumoral local, regenerar agua a distancia y el segundo primario, pulmonar o muerte. Fíjense en los resultados, de junio del 2017 al 22, 156 pacientes se reclutaron con un seguimiento de 33 meses. Y bueno, concluyen que la inmunoterapia asociada a la técnica de radiocirugía tenía una mejora significativa de la sobrevida a 4 años. Con toxicidades totalmente tolerables. Esto es otra cosa que personalmente depende de muchas cosas, depende de la ubicación del tumor, depende del tamaño del tumor. La neumonitis, por ejemplo, es algo que vemos bastante frecuente y asociado con tratamiento de inmunoterapia sería bastante perjudicial.
Entonces no es para todos los pacientes, son opiniones puramente personales. Ahora, la pregunta es, ¿mejoraría la ministra de radiocirugía, o SBRT, en pacientes que están bajo tratamiento y tienen una oligometástasis, o una oligopersistencia, o una oligoprogresión?
Bueno, este trabajo publicado el 19, son fase 2, de 10 centros, 10 hospitales, este para oligometástasis, tumor primario controlado, de 1 a 5 lesiones metastásicas, con una expectativa de vida de al menos 6 meses. La mediana de supervivencia global fue de 28 meses, en el grupo de control, y 41 meses en el grupo que se realizó radiocirugía. Entonces la radiocirugía se asocia con una mejora de la supervivencia general, pero obviamente concluye que se necesitan más estudios, fase 3 sobre todo, para ver si esto es así, si continúa así, y sobre todo, ¿cuál sería el número ideal de metástasis a tratar?
Ahora, ¿qué hacer con aquellos pacientes que tienen oligoprogresión? ¿La radicirugía tiene algún beneficio? Nosotros sabemos, hay un porcentaje de pacientes que van a progresar luego su tratamiento de inmunoterapia, y van a tener que pasar a una segunda línea de inmunoterapia, donde ahí van a aumentar las toxicidades de los tratamientos, y obviamente la supervivencia va a ser más complicada. ¿Por qué en esos pacientes no aplicaron tratamiento de radioterapia? De esa manera podemos llegar a tener un control de la enfermedad, y si tiene una nueva recaída, ¿por qué no volver a hacer un nuevo tratamiento de radioterapia? Y de esa manera estaríamos prolongando el tiempo o pasar a la segunda línea de tratamiento. ¿Eso mejoraría? Sí.
Bueno, hay evidencia, este fue publicado en el 2020. Justamente en oligoprogresión, cáncer de mama, cáncer de pulmón, el objetivo era evaluar si la radiocirugía dirigida a todos los sitios de oligoprogresión, o sea todos los sitios, tendían beneficio o no comparado con el tratamiento estándar. Oligoprogresión se definía con 5 menos lesiones, esta es por PET o tomografía, se le autorizaron uno a uno, el criterio de evaluación principal fue la supervivencia libre de progresión.
Y fíjese, la supervivencia libre de progresión fue de 3.2 meses para los pacientes que del grupo de atención estándar, y 7.2 meses para los pacientes que recibieron el SBRT sobre los sitios de progresión. Entonces se demostró que la supervivencia sin progresión aumentó en el grupo tratado con el SBRT en comparación con el grupo estándar, y se produjo un aumento de más de 4 veces en la supervivencia sin progresión en comparación con el tratamiento estándar.
Este es otro trabajo parecido del 2022, en este caso pacientes con cáncer de pulmón y de menoloma, el objetivo de terminar el uso concomitante de un anti-PD-L1 con radiocirugía en aquellos sitios de oligoprogresión.
Y acá les quiero mostrar dos cosas. Bueno, todos los pacientes recibieron Pembro o Nibu más la radiocirugía en una a cinco lesiones, y se buscaba también ver la respuesta abscopal que había en esas respuestas, y esto se evaluaba las ocho semanas de recibido tratamiento de radiocirugía. La mediana de seguimiento fue 32 meses, la tasa de respuesta fue de 42%, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 14.2 meses, y la global de 37.4 meses.
Pero fíjese esto, la respuesta abscopal fue del 65%, o sea, como que cada vez más estamos viendo esta respuesta. Entonces concluyen que la combinación de anti-PD-L1 y radiocirugía, en cáncer de pulmón y melanoma metastásico-oligoprogresivo, pueden lograr altas tasas de respuesta y extender el beneficio clínico de tratamiento con inmunoterapia a retrasar la progresión posterior a la nueva terapia sistémica. O sea que es más o menos lo que queríamos nosotros asesorarnos.
Para ir terminando, como conclusiones, hay una clara inmunostimulación con el uso de radioterapia, está demostrado. Hay una sinergia demostrada con el uso de la inmunoterapia y la radioterapia. Yo acá hablé, como les dije, de las altas dosis, pero también se está viendo con bajas dosis.
Para obtener una mejor respuesta inmunitaria, manejamos dosis fracción entre los 8 y los 12 grays. La mejor respuesta se evidencia por la dosis fracción y no por la dosis total que uno le entrega a nivel del tumor. Y bueno, parece que los tratamientos hipofraccionamientos extremos, como son la radiocirugía cerebral o extracerebral, sería la modalidad más indicada para obtener respuesta inmune.
Ahí tenemos los fraccionamientos más aceptados actualmente, los 24 grays en 3 fracciones o 30 grays en 5 fracciones. Y esto es más para los oncólogos, ¿no? Ofrecer un tratamiento a aquellos pacientes que tienen oligometástasis con radiocirugía, sabemos que es un tratamiento no invasivo, que es seguro. También existen los tratamientos de hipofraccionados, tanto radiocirugía como de SBRT, demostrando beneficios importantes en el control local.
Lo mismo en aquellos pacientes con oligoprogresión. Con el uso de SBRT logramos mantener el mismo plan de inmunoterapia y evitar cambios y mayores toxicidades. Y en oligopersistencia, eliminar el foco activo o visible permite mantener por ahí la inmunoterapia con menor riesgo de progresión.
Muchas gracias.
