Expone: Marcelo Hill. MD, PhD

Fecha: 14 de agosto de 2021

Muchas gracias, estoy muy agradecido de poder participar de este evento. Y que valor como muy positivo lo que comentaba la Profesora Delgado, todo lo que sean puentes entre la ciencia básica y los actores clínicos, son fundamentales.

Hoy vamos a abordar una realidad en Uruguay que es el uso de la inmunoterapia y entonces las evoluciones de los tratamientos, siempre en definitiva están basadas en mecanismos biológicos, que se comprenden y para seguir avanzando en ese camino debemos comprender estos mecanismos mencionados. Así que la pregunta que formulamos es esa ¿podemos modular la inflamación para mejorar la respuesta a la inmunoterapia oncológica?

Para responder la pregunta planteada, sabemos que hay herramientas clásicas como los antiinflamatorios no esteroides los corticoides y más recientemente bloqueadores, anticuerpos monoclonales, bloqueadores de citoquina proinflamatorias que nos permiten modular la inflamación.

En un estadio más de desarrollos, se encuentran también encares que permiten aumentar la inflamación, pero la respuesta que desde la biología no podemos dar todavía, es si en la inmunoterapia es importante aumentar la inflamación o disminuirla. De una manera intuitiva uno podría pensar que aumentar la inflamación va a favorecer la inmunoterapia oncológica, pero tenemos que tener cuidado con los efectos inmunológicos adversos que están asociados a la inmunoterapia, pero la situación es compleja como vamos a ver en forma global en inflamación y cáncer.

De alguna manera como vamos a ver, disminuir la inflamación podría ser beneficioso para la inmunoterapia oncológica. Marco este conflicto de interés ya que soy fundador y Director Científico de ARDAN PHARMA.

Los bloqueadores de punto de control en inmunología: voy a ir rápidamente por esta información que es de manejo de todos. Los anticuerpos anti-CTLA- 4, anti-PD-1/anti-PD-L1 aumentan la sobrevida global y sobrevida libre de enfermedades en varios cánceres. Si bien eso es cierto, los pacientes que se benefician de estas estrategias siguen siendo una minoría, por lo que es importante ir identificando y bloqueando mecanismos tanto de resistencia primaria como de resistencia secundaria.

Como comentaba anteriormente los eventos inmunológicamente adversos son uno de los problemas asociados a estas estrategias y que pueden llegar a eventos de severidad muy grave.

Desde un punto de vista más económico también y debido al alto precio de estas terapias, sería muy importante poder contar con biomarcadores que nos permitan predecir respuestas clínicas y de alguna manera poder racionalizar el uso de la inmunoterapia en oncología.

Y desde el punto de vista biológico, algunos de los aspectos que voy a tratar de abordar hoy, es poder identificar como podemos disociar el efecto anti-tumoral de los eventos inmunológicamente adversos. Sabemos que a veces estos efectos adversos, los leves o moderados se asocian con una respuesta a la inmunoterapia oncológica y pueden amenazar la vida e incluso llevar a la muerte y es uno de los problemas grandes, junto con la resistencia que plantea el uso de la inmunoterapia en oncología.

Y desde un punto de vista del estudio mecanicístico, uno de los temas que voy a tratar de ver es como se relaciona  la inflamación  con las células T exhaustas o agotadas, lo abordaremos desde un punto de vista conceptual, sin ir a detalles técnicos. Pero vamos a ver como es importante entender el mecanismo por el cual las células T llegan a quedar exhaustas o agotadas para poder responder a la inmunoterapia oncológica.

Planteaba estas dos grandes problemas: la resistencia, la minoría de los  pacientes que se están beneficiando de la inmunoterapia oncológica. Planteaba también la toxicidad inmunológica, nos podemos preguntar, en este contexto ¿cómo podemos predecir respuestas clínicas? Y uno de los mensajes más importantes que quiero pasar hoy, es que, para poder avanzar en todas estas preguntas, necesitamos comprender los mecanismos. Y aquí pongo una cita de Jeffrey Bluestone un destacado investigador en inmunoterapia: “…limited mechanistic understanding remains a major obstacle for clinical management”, plantea que la comprensión limitada de los mecanismos permanece como un obstáculo mayor al manejo clínico de la inmunoterapia.

Las bases biológicas de una manera muy simplificada, tanto los anticuerpos anti PD-L1, como los anti CTLA-4, ustedes saben que la idea principal es que estamos bloqueando a los inhibidores, parados en el sistema inmune en lo que llamamos la sinapsis inmunológica, de un lado tenemos a la inmunidad innata una célula mieloide con una célula dendrítica presentándole antígenos a una célula T, que va a ser el soldado que va a ir a atacar a una célula infectada o en este caso a una célula tumoral. De una manera fisiológica esta activación requiere de dos señales, requiere la presentación del antígeno, que en inmunología lo llamamos señal 1 (TH1) y señales coestimuladoras mediadas por B7, CD28, que van a dar una segunda señal fundamental para que esta célula T logre activarse. Esto es la activación fisiológica de la célula T.

En este contexto fisiológico hay frenos que hacen que esa activación de las células T no sea excesiva y disminuir las chances de inmunopatologías. Esos frenos las más caracterizados: son la CTLA-4 y PD-1, que al reconocer sus ligados van a estar enviando señales negativas a la célula T y de esa manera está regulando y controlando, evitando una activación excesiva.

El uso de los anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 y anti-PD-1, permite levantar estos frenos y en un contexto de una respuesta inmune antitumoral, permitir que esta célula T, este con un nivel de activación óptimo y se aumenten las chances de que pueda ir a matar células tumorales. El anticuerpo anti-PD-1 va a estar evitando las señales negativas que se vehiculizan a través de esta molécula PD-1 que interfiere con el receptor de la célula T de manera que el anti-PD-1 nos ayuda a interferir con la señal 1, que fue nombrada anteriormente. Y el anticuerpo anti-CTLA-4 va a competir por estos coestimuladores positivos y nos va a estar modulando la señal 2.

Esto es la base del mecanismo de la inmunoterapia en cáncer que seguramente escucharon muchas veces. Me gustaría enfatizar en que esto es de alguna manera la punta del iceberg, entender este bloqueo de los inhibidores es necesario, pero si nos quedamos en este nivel de explicación hay muchos problemas, dificultades y desafíos que no vamos a poder entender. Para poder avanzar en ese sentido, tenemos que entender, que cuando hablamos de esa célula T, en realidad estamos hablando de una población sumamente heterogénea, aún si nos concentramos en lo que son los linfocitos CD8 o citotóxicos (LCT). Y los mecanismos por los que el bloqueo  en los puntos de control activa a esas células T, puede pasar por el ganglio linfático drenante del tumor, promoviendo la activación de esas células T, pero el principal mecanismo que se acepta hoy en día en la literatura internacional es que cuando hablamos de los anticuerpos anti-PD-L1, estamos modulando la biología de éstas células T exhaustas, agotadas que no son funcionales en el microambiente tumoral, pueden ser revitalizadas, moduladas, cuando se trata a los pacientes con un anticuerpo anti-PD-L1. Estas son uno de los blancos principales de la terapia anti-PD-L1.

Abordaremos de una manera muy conceptual estas células T-exhaustas, que constituyen un equilibrio entre lo que es una respuesta inmune alterada, una respuesta efectora disminuida y que al mismo tiempo permite bajar las chances de inmunopatologías. El agotamiento de las células T, permite disminuir las funciones efectoras con ese objetivo fisiológico de alguna manera de disminuir las chances de disminuir los efectos inmunológicos adversos. Las células T-exhaustas, constituyen un linaje de células T, una sub población que surge en  infecciones crónicas y en el cáncer. Las situaciones de alta carga antigénica, donde se prolonga en el tiempo y en una situación de inflamación crónica, favorece el desarrollo de células T con este fenotipo de células exhaustas. Se caracterizan por una pérdida progresiva de la función efectora, es decir si la comparamos con una célula T efectora, tienen una capacidad de producir citoquinas de matar blancos, que está claramente disminuida, así como su capacidad proliferativa. Tienen una expresión sostenida y alta de receptores inhibidores, como el PD-1 y por eso son blanco de los anticuerpos anti-PD-1, pero no se caracterizan solamente por la expresión de estos receptores, sino por todas las características que les comentaba anteriormente y también por un fenotipo metabólico y por un programa transcripcional y epigenético particular.

Esas células T exhaustas a su vez, para agregar más complejidad, sabemos que existen en diferentes sub-poblaciones, células que llamamos progenitores y células terminalmente exactas. Y esto no es un detalle, es un aspecto importante, que se irán analizando más adelante.

Sabemos entonces que las células progenitoras exhaustas, una de estas dos poblaciones, se caracterizan por tener una alta capacidad proliferativa comparadas con las células terminalmente exhaustas, eso les permite responder al bloqueo de PD-1. Es decir, cuando se administra un anticuerpo anti-PD-1, se está induciendo la proliferación específicamente de esta sub-población, que tiene además una baja capacidad de matar células tumorales. En el otro extremo, tenemos las células terminalmente exhaustas que tienen una baja capacidad proliferativa, no son capaces de responder al anticuerpo anti-PD-1, a nivel de la proliferación, pero si tienen una característica muy importante y es que mantienen cierta capacidad de matar a ciertas células tumorales.

Podemos entender que, del balance entre estos dos tipos de poblaciones es que va a resultar la respuesta a la inmunoterapia, al bloqueo de anti-PD-1 y la capacidad de estar controlando una progresión tumoral. Lo mismo, pero mostrado a nivel del micro ambiente tumoral tenemos estas células exhaustas progenitoras, que cuando se bloquea el anti- PD-1, vamos a inducir que proliferen y de esa manera se van a poder estar diferenciando hacia las células terminalmente exhaustas que a través de la producción de moléculas como la encima B que llevan a la muerte de células tumorales, van a estar terminando de matar a las células tumorales. Es decir, como lo planteaba anteriormente precisamos de ambas poblaciones, precisamos de los precursores para expandirse clonalmente frente a la terapia anti-PD-1 y precisamos de la otra sub- población también porque son los efectores que terminan matando a las células tumorales.

Se conoce mucho en la literatura de cómo se regulan todos estos procesos, lo cierto es que conocemos bastante poco de como la inflamación regula estos procesos de diferenciación, estos procesos de expansión clonal en un contexto de terapia con anticuerpos bloqueadores de puntos de control. Cuando hablamos de inflamación surge un concepto bastante aceptado y es que los tumores calientes, los tumores inflamados con un alto infiltrado sobre todo de células T, van a tener las mayores probabilidades de respuesta clínica frente a los bloqueadores de puntos de control. Y en el otro extremo los tumores fríos, que no tienen un infiltrado a nivel del micro ambiente tumoral, ya sea porque el infiltrado se quedó a nivel de la periferia del tumor, o porque no hay para nada infiltrado en el tumor. Esas situaciones de baja inflamación, van asociarse con una baja tasa de respuesta a la inmunoterapia. En acuerdo con esta idea hay varios trabajos a nivel de modelos experimentales y como clínicos que muestran que diferentes citoquinas pro inflamatorias se asocian un aumento de la respuesta de los bloqueos de los puntos de control.

Resulta bastante intuitivo que un aumento de la inflamación favorezca la respuesta al bloqueo de los puntos de control. Sin embargo, también es cierto que hay muchos reportes, tanto a nivel clínico como experimental, la expresión de citoquinas proinflamatorias ya sea a nivel sistémico, en plasma, pero también a nivel del micro ambiente tumoral, se asocian con una respuesta disminuida al bloqueo de los puntos de control. Aquí encontramos esa complejidad que les planteaba al principio de cómo entender cuando la inflamación sirve, cuando es contraproducente en el contexto de los puntos de control en cáncer.

Nuestro trabajo de investigación plantea que entender como el bloqueo de PD-1 regulando este balance entre progenitores y exhaustos y células terminalmente exhaustas es importante para poder aumentar la eficacia de la terapia antitumoral.

Nuestro trabajo se centra en entender como citoquinas inflamatorias, como diferentes subpoblaciones de células mieloides particularmente sus poblaciones de células dendríticas y también subpoblaciones de células T-CD4, se articulan para estar regulando este equilibrio entre ambas subpoblaciones y de esta manera eventualmente aumentar las chances de éxitos de la terapia anti-PD-1. Veremos más adelante que el momento en que se asocia la terapia anti-PD-1 y eventualmente una modulación de la inflamación es un aspecto que creemos muy importante para poder modular con éxito este tipo de procesos.

La modulación de la inflamación puede llegar a aumentar las chances de la inmunoterapia, de manera intuitiva, promover la inflamación podría favorecer este proceso, pero esto se ve desafiado por este tipo de artículos, este es de un grupo del investigador Ignacio Melero del 2019 “Nature”, donde se muestra que esto es, en modelos experimentales, pero también había muestras en pacientes compatibles con estas interpretaciones aquí tenemos el efecto de sobrevida con el bloqueo de puntos de control, anti-CTL-4 y anti-PD-1, el efecto antitumoral se mejora cuando se bloquea a la molécula TNF ALFA (TNF-a) así como citoquina proinflamatoria. Aquí vemos como se desafía esta situación, como no esta sencilla esta relación entre inflamación e inmunoterapia oncológica.

También es cierto que el factor de necrosis tumoral puede favorecer la muerte de células tumorales en un contexto de inmunoterapia oncológica y estos son análisis de dos cortes diferentes, donde se estudia la expresión de TNF ALFA a nivel del micro ambiente tumoral. Antes de la terapia con anti-PD-1, no hay diferencia en los niveles de expresión entre los pacientes que no responden y los pacientes que si responden. Sin embargo, cuando se va a analizar durante la inmunoterapia, se observa en las dos cohortes que los pacientes que responden tienen mayores niveles de TNF ALFA, con respecto a los pacientes que no respondedores. La situación es compleja, vuelvo hacer referencia a que es muy importante el “timings”, momento en el cual estemos haciendo el análisis, puede ser muy determinante. Antes de la inmunoterapia los niveles de TNF ALFA no se asocian con la respuesta, pero durante la terapia, una vez que se empieza la inmunoterapia empieza una movilización del sistema inmune, de la inflamación y en ese contexto podría ser que la inflamación a través del TNF pueda tener un efecto favorecedor de la inmunoterapia oncológica.

Nosotros trabajamos en el contexto de la inflamación, más bien con lo que es la biología de la inflamación, hablar sobre todo de interleuquina 1 como es otra citoquina proinflamatoria. Y básicamente lo que describimos en este trabajo es que existe esta molécula que actúa como un interruptor de una manera como un punto de control no a nivel del linfoncito T, sino de las células dendríticas a nivel de las células mieloides. Esta molécula es entonces un interruptor que cuando nosotros podemos deletearla de manera genética o bloquearla a través de pequeñas drogas, de encares farmacológicos vamos a hacer que, en el tumor en modelos experimentales, se aumente sustantivamente la cantidad de interleuquina 1 y esa hace que este tumor quede más inflamado, mas infiltrado por los linfocitos T-CD8 y en estas condiciones se aumente la respuesta al bloqueo de puntos de control.

A estas conclusiones llegamos mediante análisis de datos de estudios de biopsias de pacientes con melanoma, tratados con anticuerpos anti-PD-1 y de modelos experimentales. Aquí analizamos una firma molecular vinculada a la interleuquina 1 y vemos que cuando comparamos en las biopsias a los pacientes que responden con los pacientes que no responden, para todos estos genes hay un aumento significativo en los pacientes respondedores. Cuando analizamos dentro de los pacientes respondedores, antes del tratamiento y durante el tratamiento, en acuerdo con lo que mostraba anteriormente con el TNF ALFA, también hay un aumento durante el tratamiento de todos estos genes vinculados a la interleuquina 1 durante el tratamiento, dentro de los pacientes respondedores. Entonces, encontramos una asociación entre los niveles, entre la activación de la interleuquina 1 y la respuesta a la terapia anti- PD-1.

En el contexto de ese trabajo identificamos una pequeña molécula el BayK8644  como un activador de la interleuquina 1. Vimos que efectivamente aquí estamos estudiando parámetros vinculados a la biología de la interleuquina 1, pero vimos  efectivamente a los animales de experimentación que eran tratados con este compuesto se aumentaba la interleuquina 1 y cuando fuimos a estudiar el efecto antitumoral vimos que la sobrevida aumentaba de manera significativa y que eso dependía de la interleuquina 1, en acuerdo con este mecanismo que estábamos proponiendo en animales deleteados para moléculas clave en la vida de la interleuquina 1, perdíamos totalmente la eficacia antitumoral que tenía esta pequeña molécula.

En diferentes modelos, en linfoma, melanoma, colón y pulmón, vimos de una manera global, que aquí estamos viendo con CTLA-4 en el resto de los gráficos con PD-1, pero básicamente la terapia con nuestra pequeña molécula y en este caso un anticuerpo CTLA-4, mejoraba de manera significativa el efecto antitumoral obtenido aquí, se ve en las gráficas con CTLA-4 y anti-PD-1.

Esos resultados fueron muy claros y sin embargo un tiempo antes se publicó el articulo donde básicamente los resultados son opuestos, por otro grupo. Si bien el modelo experimental es distinto, aquí se muestra un modelo de cáncer de mama, el mensaje principal es justamente el bloqueo de la interleuquina 1, permite mejorar la respuesta al anti-PD-1. Para nosotros fue muy desafiante poder interpretar nuestros resultados, con este trabajo. Es cierto que estaba la diferencia con el tipo de tumor, que podría ser una explicación, pero encontramos una diferencia relevante y es que, en el diseño experimental, estos autores primero bloqueaban la interleuquina 1 BETA, y luego venían con el anticuerpo anti-PD-1. Y esto nos pareció importante porque nuestro sistema la situación era exactamente a la inversa. Nosotros bloqueamos primero el anti-PD-1 y venimos después con el bloqueante de la interleuquina 1 y de hecho si lo hacemos al revés perdemos totalmente el efecto que nosotros estamos viendo.

De nuevo vemos como el tiempo, el orden en que la modulación de la inflamación y la inmunoterapia se dan, puede ser muy determinante en el resultado final que se tenga.

Y esas observaciones junto con un conjunto de datos, de evidencia no publicada aún, nos ha hecho proponer la siguiente hipótesis. Y es que cuando retomamos estas sub poblaciones exhaustas, precursoras y las poblaciones terminalmente exhaustas, lo que está ocurriendo es que si nosotros modulamos primero la inflamación y luego venimos con el anti-PD-1, estamos teniendo esta situación, donde no estamos pudiendo expandir a los progenitores exhaustos y nos quedamos con pocos progenitores exhaustos y que además no son capaces de matar a las células tumorales. Pero si primero hacemos la terapia anti-PD-1, eso nos permite expandir este pool de células progenitoras exhaustas y luego la activación de la inflamación va a favorecer la diferenciación hacia las células terminalmente exhaustas que si tienen alguna capacidad de matar a las células tumorales.

Estamos estudiando activamente estos mecanismos, porque nos parece que puede ser importante para poder entender como el tiempo de la combinación de terapias puede llegar a dar resultados tan diferentes.

Abordaremos los efectos inmunológicamente adversos asociados al uso de bloqueadores de puntos de control. Dependiendo del tipo de cáncer que se esté tratando y del tipo de bloqueador que se esté usando. Hay diferentes órganos que se pueden llegar a atacar desde un punto de vista auto inflamatorio o autoinmune.

Lo que intento demostrar con la diapositiva es que en el mecanismo patogénico de estos eventos inmunológicamente adversos, hay citoquinas proinflamatorios, por ejemplo el TNF ALFA. Entonces bloquear el TNF ALFA, podría ser una forma a través de la cual se esté controlando a los eventos inmunológicamente adversos en los pacientes tratados con puntos de control. La primera línea son los corticoides, tiene una potencia anti-inflamatoria muy grande, pero también tiene la desventaja de la especificidad y que el corticoide, eventualmente pueda estar interfiriendo con la respuesta antitumoral. Entonces hay una línea de investigación a nivel de modelos experimentales y ensayos clínicos para tratar de combinar anticuerpos contra citoquinas proinflamatoria junto con anticuerpos bloqueadores de puntos de control, para intentar controlar los efectos inmunológicamente adversos.

La situación es compleja y hay datos clínicos que muestran que cuando se combinan corticoides con bloqueadores de TNF ALFA, la sobrevida de estos pacientes con cáncer puede disminuir significativamente comparado con la línea clara, cuando los eventos inmunológicamente adversos, severos son tratados solamente con corticoides. Se necesita más investigación para tratar de controlar de la mejor manera estos eventos y de alguna manera disociar lo que es el efecto antitumoral de lo que es la toxicidad inmunológica.

Hay esperanza, porque volviendo al trabajo (“Prophylactic TNF blockade uncoples efficacy toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 inmunotherapy”), la forma en la que se combinen los anticuerpos puede ser muy importante. Entonces en este trabajo, se daba de manera profiláctica los bloqueadores de TNF junto con los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4. Y de esta manera, en contraposición con lo que es la situación clínica donde se parte del bloqueo anti-PD-1, y cuando surge el evento inmunológicamente adverso se agrega el bloqueador de TNF ALFA, en estos modelos experimentales se dan a la misma vez, de alguna manera con una intención profiláctica el bloqueo de TNF y se ha visto cuando se va a analizar por ejemplo la colitis que eso disminuye en relación a la monoterapia con los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4.

Obviamente queda mucha investigación por delante y el mensaje más importante es que hay que seguir comprendiendo estos mecanismos, que seguramente nos va a llevar a una vía de racionalización de poder plantear a través, primero de ensayos clínicos para luego impactar a nivel poblacional, de cómo combinar este tipo de drogas.

Para terminar, quiero contarles como comentaba al principio, que este trabajo está enmarcado en una experiencia que estamos teniendo con nuestro equipo que es la fundación de una empresa biotecnológica que es ARDAN.

Esto surge de un SPIN- OFF de la Academia del Instituto Pasteur de Montevideo, de la Universidad de la República. Hubo una asociación con una incubadora de Santa Fé – Argentina CITES, donde a partir de la propiedad intelectual que teníamos, en este momento tres patentes que están licenciadas a esa START UP y con capital semilla, empezamos este camino donde el objetivo es continuar avanzando en los mecanismos para poder validar los blancos terapéuticos, para modular la biología de la interleuquina 1 y de esa manera intentar mejorar las inmunoterapias oncológicas. En este camino y parte de ese financiamiento es utilizado para llevar adelante ensayos preclínicos de toxicidad que nos permitan eventualmente en un futuro relativamente cercano poder plantear un dossier a las agencias reguladores, para llevar adelante ensayos clínicos evaluando estos compuestos que surgen de nuestra investigación.

Para terminar y de alguna manera como paréntesis y como otro aspecto de la inmunoterapia. No voy a explicar la incertidumbre que generó la pandemia en el uso de la inmunoterapia en el cáncer, hay muchos trabajos científicos que han mostrado, que la misma podría empeorar la severidad de la enfermedad COVID en los pacientes oncológicos. Hay otros estudios que no lo han confirmado. Si la pregunta sigue abierta, si el bloqueo de puntos de control genera problemas o no en los pacientes oncológicos. Pero en ese contexto nosotros estamos trabajando en muestras de pacientes con COVID- 19 y a través del estudio de estos mecanismos interleuquina 1, células exhaustas y lo que estamos viendo básicamente es que las células exhaustas están presentes en los pacientes con COVID-19, pero particularmente en los pacientes críticos, pacientes de CTI, hay un aumento significativo de este tipo de células, comparados con los pacientes de cuidados moderados. Encontramos una correlación positiva de las células de interleuquina 1, las moléculas asociadas a estas células de interleuquina 1 y las células T exhaustas y otra serie de resultados. Pero muestran de manera convincente que podría haber un eje, entre estos pacientes críticos con COVID entre la interlouquina 1 y en células T exhaustas.

Cuando vamos a modelos animales de coronavirus podemos ver que en las situaciones de hiperinflamación hay un aumento de las células T-exhaustas. Y que en ese caso el anticuerpo anti-PD-1 tiene una ventaja en la sobrevida que no la otorga en modelos de enfermedad moderada como si es en un modelo de enfermedad crítica.

Por ultimo agradecer a todo nuestro equipo en especial a Mercedes Segovia, Sofia Russo y Mathias Jeldres que han trabajado especialmente en estos estudios de interleuquina 1 y bloqueadores de control. Al resto de los integrantes del laboratorio que participan. A nuestros colaboradores en Argentina al grupo de Rabinovich, en Francia a Ignacio Arigon y Crisitna Cuturi.

Muchas gracias por la atención.

 

Preguntas y respuestas

Preg. de la Dra. Lucia Delgado

Desde el desconocimiento, habiendo estudiado este tema, podría haber una diferencia entre la inflamación crónica y su impacto en la respuesta a la inmunoterapia. Y la infamación aguda que justamente tienen los pacientes con Covid.  La infamación aguda además de todos los mecanismos que nos muestras, uno de los mecanismos que contribuye a una mejor respuesta, es facilitando la maduración de las células dendríticas y podrán hacer posible la presentación del antígeno.

¿Hay alguna área de estudio o de investigación en células dendríticas?

Y en cuanto a los pacientes con Covid, nosotros los oncólogos, ponemos mucho cuidado en la elección de la inmunoterapia, frente a otras alternativas, porque uno de los efectos adversos serios es la neumonitis. El paciente es posible que se muera por neumonitis o por la doble patología.

Otra cuestión a decirles es si están dispuestos junto con los clínicos de este país, a enfrentar el enorme desafío y que piensan hacer, de agregar a la investigación básica cuando existan resultados interesantes; ensayos clínicos.

Llevar adelante en estudio clínico en este país es un enorme desafío por los costos y por la regulación actual. Hicimos con el grupo de investigación un planteo de propuestas para Investigación academia y clínica. Ya que somos dependientes de la industria farmacéutica que va a poner elevados precios.

 

Respuesta Dr. Marcelo Hill

Empiezo por el final, una forma de entender este tipo de encares, si tenemos en nuestro país la necesidad de ir o no por esta vía del patentamiento o no. Yo creo que nos enfrentamos a poderosos intereses económicos es que necesitamos proteger nuestra propiedad intelectual, esta investigación que surge con fondos públicos, sino la protegemos será fácil para actores del Norte, tomar esta investigación y  beneficiarse y nosotros tendremos que pagar y tomar de 0, conocimiento al  que luego podremos acceder con altísimos costos, cuando en realidad podría haberse originado aquí.

Es fundamental seguir avanzando en la protección de nuestra propiedad intelectual, porque si todos los procesos avanzan exitosamente, poder realizar en los paises de origen, algún tipo de control de precios y que no sean algo tan abusivo y descontrolado, es una opinión personal. Formar parte de ese juego es importante para poder sentarse a esas mesas de negociaciones y no arreglaríamos nada si dejamos de proteger nuestra propiedad intelectual, sino que dejamos caminos más fáciles a las farmacéuticas. Caminos complejos y hay poca experiencia en Uruguay. A nivel del Instituto se está fomentando mucho todo lo que tiene que ver con la economía del conocimiento, con la protección de la propiedad intelectual para poder avanzar en estos desarrollos y recorrer este tipo de caminos que requieren muchas veces de inversiones grandes que no pueden obtenerse a través de fondos públicos. Hay países que se pueden tomar de ejemplo como es Israel, donde las colaboraciones público- privadas, permiten llevar adelante este tipo de emprendimiento.

Lo que planteaba sobre la neumonitis, claramente es un punto importantísimo. Ahí quisiera hacer un comentario uno de los artículos publicado el año pasado, de un grupo neuyorquino, mostraba que los pacientes oncológicos analizando una cohorte de unos 423 pacientes. Mostraban que había un riesgo aumentado de enfermedad severa en los pacientes con oncológicos y eso era independiente de si eran pacientes de cáncer de pulmón o no pulmón. Justamente siguiendo este razonamiento de la neumonitis, es lo que fueron a buscar los autores, lo que ellos encontraron independientemente de que fuera cáncer de pulmón o no, había un riesgo aumentado de ser hospitalizado e incluso de necesitar ventilación mecánica.

Hay otros trabajos más chicos de unos 200 pacientes, pero más de un trabajo, donde muestran que no hay un aumento de la posibilidad de muerte en los pacientes oncológicos por Covid que son tratados con bloqueos de punto de control, pero está bastante inmaduro y hay mucho para estudiar aún, es compleja.

Hay diferentes tipos de células dendríticas, muchas de ellas han sido vinculadas a la inmunoterapia y a su efecto, al bloqueo de los puntos de control, las llamadas células dendríticas -Tipo 1, hay otras células dendríticas que son Tipo 2 donde hay menos bibliografía, creemos que los efectos que estamos viendo están vinculados a ese tipo de células dendríticas. Y eso lo llevamos a cabo a través de encares experimentales en los modelos murrinos, también lo realizamos a través de análisis bioinformáticas en muestras de biopsias o a nivel de sangre periféricas, trabajando en encares interdisciplinarios con encares bioinformáticas, estamos generando datos también que permiten plantear que estas vías de la interloquina 1 en diferentes subpolaciones de células dendríticas de Tipo 2, están asociadas en algunas cohortes a la respuesta a la inmunoterapia. Aspecto obvio el entender estos mecanismos muchas veces nos pueden llevar a entender biomarcadores que tienen que llevar unas etapas de validación a nivel biológico y a nivel clínico. Pero entender esos mecanismos, identificar moléculas asociadas a las respuestas o a las resistencias, pueden tener ese impacto en lo que sea el desarrollo de nuevo biomarcadores.

Muchas Gracias.-