Expone: Prof. Dr. Miguel Martínez
Fecha: Agosto 2015
La realidad es que durante 40 años, no había ninguna novedad con respecto al tratamiento de Melanoma. Mantenía básicamente los mismos niveles diagnósticos, las mismas perspectivas terapéuticas y los mismos resultados finales. En el año 2010, 2011, empiezan nuevas esperanzas a través de la posibilidad de aparición y desarrollo de nuevos fármacos que van a ir cambiando los rumbos.
Pero yo no voy hablar de los nuevos fármacos, sino a los caminos que nos llevaron y nos condujeron a esos nuevos fármacos. El tema es concretamente que hubo un nuevo enfoque, respecto a los blancos terapéuticos, que fue condicionando los cambios justamente en las alternativas o las perspectivas de investigación a través de ellos. Y por otra parte, la inmunología cambia, en función de los nuevos cambios. Cambia la perspectiva, para el año 2013 en su enfoque inicial, es la nueva inmunología en el cáncer.
Clasificación clínico molecular
De la clasificación, acá hay dos elementos. Por un lado la clasificación clínico molecular. Nosotros teníamos la idea de que había un único tumor, que se expresaba o se presentaba de muchas maneras. Vamos a ver que el nuevo enfoque es hacia mucho más tumores que suceden sobre una misma célula. El concepto de receptores tumorales, desde apuntar a la destrucción por citotoxicidad, o por ataque directo. Vamos a pasar a tratar de modular la respuesta activa, la respuesta inflamatoria inmunológica sobre las células tumorales. Vamos a empezar hablando de la nueva clasificación clínica o molecular entonces.
Hasta 1980 primaba Clark, de hecho hoy día, seguimos hablando de Clark y pasándonos esta clasificación. Pero esta clasificación que fácilmente nos daba el extensivo superficial y melanoma nodular, básicamente en tronco. El lentignoso acral manos y pies y el melanoma lentigo maligno, en la cara. Todo hasta ahí era fácil, pero fueron apareciendo otros tipos de tumores, como los mucosos, los dermoplasicos, los polipoides, los amelánicos y entonces la cosa se fue confundiendo.
Y aparecen las grandes críticas en particular, un señor Ackerman que decía que esta clasificación clínico patológica, ni se correlacionaba con el pronóstico ni tenía nada que ver con el tratamiento por tanto era una clasificación equivocada. El punto es que hoy día, autores de gran nivel preguntan si hubo realmente una clasificación de Clark, y sí, claro que la hubo.
Por Ackerman surge entonces, una nueva clasificación. Parte de la base que es un único tumor que bueno, se expresa en las manos, en la cara en el tronco, pero es un único tumor. Y entonces su realidad pronostica, tanto su realidad terapéutica, va a ser la misma. Y cuando pensamos en la estatificación, la edificación se basa en definitiva en un único tumor. Cuando empiezan a subclasficar nos encontramos que en cada estadio hay 4 o 6 subvariedades de estadio.
Al punto que hay autores, que empiezan a criticar esta teoría diciendo que hay magia de números. ¿Como puede ser que en un mismo nivel hayan 4 o 6 subtipos tengan pronósticos totalmente diferentes? Entones por aquí empiezan las dudas. La unicista no contempla las eventualidades evolutivas. Las presentaciones clínico epidemiológicas sobretodo no tienen ningún impacto en el tratamiento. Esto lo dice Boris Bastian es quien al buscar una calificación molécula del melanoma, concibe al melanoma no como un tipo de cáncer sino como toda una familia, que tienen como una única célula blanco el melanocito. El melanocito sufre distintos procesos y se va transformando en distintos tipos de melanoma. Boris Bastian ha revolucionado la historia aquí y estamos intentando traerlo a Uruguay.
La base racional para una clasificación operativa de los diferentes tipos que componen la familia del melanoma y aquí surgen los distintos tipos tal, como se conciben hoy. Un tipo de tumor que aparece en exposición esporádica, pensemos en tronco, zonas donde uno más se expone por ejemplo en los meses de verano cuando uno toma mas sol. Un tipo que aparece con piel con fotodaño crónico, es decir, las zonas que están permanentemente más expuestas al sol, el melanoma de las mucosas, melanoma acral e incluso se agrega el melanoma uveal. Y esto tiene un correlato molecular. Porque se ven que en las dos vías principales de activación, las MAPK y las KIT aparecen en distintas proporciones las mutaciones. En particular yo aquí señalo, las mutaciones de BRAF porque tienen una implicancia casi directa que va a afectar a tumores que son de foto exposición, esporádica e intensa. Pero si ustedes miran por ejemplo el melanoma de mucosa, acá el BRAF no tiene implicancia pero si el KIT. Empieza a verse el tema, no solo como clínico sino que es también molecular y vamos a ver que tiene pronóstico. Por ejemplo los melanomas de este grupo que son BRAF positivos tienen per pronóstico que los que no lo son. Es decir empiezan aparecer los distintos tipos pronósticos. Esto ha revolucionado todo lo que tiene que ver con el tratamiento.
Melanomagénesis
También aparecen los modelos de lo que se llama la melanomagénesis. Aparecen los distintos modelos moleculares en los cuales, lo único que yo quiero señalar aquí, esto ya lo sabemos: primero una célula normal va a sufrir determinados procesos que lo van a convertir primero en el tumor local y luego en el regional y finalmente en el avanzado con diseminación sistémica. Lo que agrega esta teoría es, yo tengo la célula pero dependiendo de los estímulos que reciba va a dar determinados cambios génicos y eso va a llevar a situaciones diferentes y por tanto a tumores diferentes. Que van a tener distintos pronósticos, distintas maneras de tratar y distinta manera de enfocar. Conocer estas vías de transformación, podría permitir diseñar nuevas estrategias que pudieran ser más exitosas. Y ¿qué vías?, bueno acá tenemos la vía CKIT mas la vía del MAP QUINASA. Pero cuando se empezó a estudiar más en realidad se vio que había más complejos, uniones, interrelaciones que nos fueron dando este mapa tremendamente complejo.
Entonces uno se pregunta ¿y qué, tenemos que saber todo ésto para poder finalmente tratar a un paciente? No, lo que tenemos que saber es: en qué punto tenemos que investigar. Lo que estamos viendo es la vía fundamental sobre la que se trabajó en el desarrollo de estas alternativas terapéuticas. Se vio que en todos los melanomas estudiados hay alteraciones en las vías. Se observó que en el 50 – 80% de los tipos más comunes de melanoma, se detectan mutaciones de NRAS y/o BRAF. En más de la mitad de los melanomas que asientan en zonas de foto exposición intensa e intermitente se observan mutaciones en BRAF. Y la mutación más común en BRAF es la V600E que a su vez sensibiliza para mutaciones inducidas. Entonces se desarrollaron inhibidores de NRAS por el año 90 y fracasó porque la célula inteligentemente sortea el paso y sigue para acá tan campante. Entonces se tiene que inhibir en otro nivel. Se inhibe en BRAF, los actuales inhibidores que se desarrollaron fueron inicialmente inhibidores de la BRAF.
Aquí aparece el primer trabajo aprobado por la DFA, para este tipo de tumores. Señalar que Uruguay tempranamente presentó a su vez el estudio de su propia población y pudo determinar que aquí tuvimos una incidencia mayor de la que esperábamos de esta mutación en particular. Una respuesta fenomenal en el tratamiento a las 2 y 4 semanas, pero a los 6 meses el proceso vuelve. Tenemos una resistencia. ¿Y como se basa esa resistencia? Tenemos el bloqueo de BRAF por estas drogas que son las que están ahora. El bloqueo existió superando como superaba en la etapa del BRAF. Entonces en los ensayos surgieron otras nuevas drogas que pudiera inhibir el MEX. Surge que de por sí, ya no alcanza una froga de que de por si es cara, sino que se agregan dos. Aparecieron pila de trabajos, se está desarrollando de forma importante toda esta investigación. Y lo que uno se cuestiona es si a la mayor efectividad le corresponde una menor accesibilidad.
Receptores tumorales
El segundo punto que iba a tratar es justamente el tema de los receptores tumorales: el cambio en el modelo conceptual de la inmunidad con respecto al tratamiento del melanoma. Sabemos que entonces, que lo que nosotros teníamos a principios del 90 era fundamentalmente la inactivación inespecífica de acuerdo a los trabajos del profesor Priario, respecto a la BCG en particular. La sucesión de trabajos ha demostrado que la inactivación específica no condujo a nada en los trabajos randomizados. Entonces se planteó la citotoxicidad. Y bueno, yo tengo algunas células tumorales pero también tengo células del tejido, pero también tengo células del propio sistema inmunitario y ¿que hago? Básicamente le pongo un cañón para destruir todo.
Esas teorías quedaron de lado y se apuntó a las famosas celular TILs, son células que infiltran al tumor, el tumor melanoma es muy inmunogénico. Entonces se pensó en todos esos linfocitos que están infiltrando al tumor los sacamos, los expandimos y los infiltramos de nuevo y eso sería bárbaro. El tema es que no se pensó que dentro de estas células hay distintos tipos linfocitarios y hay un tipo de linfocitario que empieza a proliferar de forma cada vez más importante que son los TR que son los tipos de células tolerantes. Quiere decir que le estábamos reinyectando a un costo enorme células que en definitiva lo iban hacer más tolerante con lo cual lo que obteníamos era un rápido desarrollo del tumor. En lugar de mejorar, empeoraba.
Frente a todo eso, luego empezaron a estudiar no tanto la destrucción directa sino, cuáles son los mecanismos que tiene la célula para evadir el tumor. Por el mecanismo de evasión tumoral: y sabemos que a nivel del linfocito, esto es bien importante, normalmente el linfocito cuando está activado por la APC. Pero llega un momento en que en realidad la amenaza desaparece. Y si la amenaza desaparece no es bueno, porque si no tenemos una enfermedad autoinmune. Entones el propio organismo se encarga de cortar esa estimulación. ¿Cómo corta esa estimación? Generando esa CTLA-4 que es un receptor de inhibición. Esto acá genera tolerancia. La función linfocitaria, cae. Y cuando decae por este mecanismo, tolerancia no solo significa que afecta a estas células, sino que la tolerancia se propaga. Entonces nos hacemos tolerantes.
Este es un gran mecanismo de evasión del tumor. Se dijo que si hacemos tolerancia a través de esto entonces podríamos unir un anticuerpo a este CTLA-4, destruir esa unión y por tanto volver activar el linfocito. Esto es en definitiva, la base de todos los tratamientos que van a empezar con los anticuerpos de este tipo. Anticuerpos que, van en contra de todos los mecanismo de tolerancia. Dentro de ellos el Ipilimumab que fue el primero en ser aprobado y desarrollado.
Lo que nos interesa es que tenía el producto, la inhibición que lograba era a costa e una enorme toxicidad. Es decir, el Ipilimumab es sumamente toxico, porque desencadena grandes reacciones autoinmunes. Como lo venía diciendo al principio, este mecanismo no es un mecanismo fallado, porque esto está pasando en todo el organismo. Imagínense todo el grupo linfoide, todas las células linfocitarias, actuando entonces, inhibiéndose, activándose y atacando. Esto es uno de los problemas más grandes que tiene esta medición.
La idea es ¿trabajamos en el tejido linfoide? ¿No podemos trabajar en otro tejido? Estudiando estos hechos lo que se vio es que era posible trabajar en otro nivel. Trabajar en el nivel del tumor. No del tejido linfoide, porque si yo trabajo a nivel del tumor, las acciones a nivel sistémica disminuyen enormemente. Y ahí aparece la nueva visión: el mismo mecanismo de inhibición a nivel del tumor pero también a nivel de la célula de linfocitos que está en el tumor actúan a nivel de estos PD-1 que son un tipo especial de receptores. Si yo logro romper esta unión, voy a lograr la activación. Y lo que se hace es trabajar sobre esta unión rompiendo esto y utilizando anticuerpos que pueden ser anti PD-1/Pd-1L, lograr en definitiva, la re estimulación linfocitaria y por tanto lograr que se esté atacando el tumor. ¿A qué costo desde el punto de vista fisiológico? A un costo mínimo porque esto está sucediendo solamente dentro del tumor. No esta sucediendo dentro del tejido linfoide. Estas medicaciones están en plena etapa de desarrollo.
Más efectividad, menos efectos adversos y accesibilidad universal
Resumiendo entonces este mecanismo inmunológico. Lo que nos interesa es que, en el tejido tumoral, donde yo tengo células tumorales, linfocitos y células dendríticas, actuando a los niveles de inhibición, cortando esas inhibiciones, voy a tener por un lado la activación linfocitaria por parte de la célula dendrítica. Y por otro lado que este linfocito T que está activado y es citotóxico, actúe directamente sobre la célula tumoral sin inhibición, es decir corta los mecanismos de inhibición tumoral. Eso es en definitiva el mecanismo común al que están yendo con todo esto.
Bueno, aparecieron algunas medicaciones (Pembrolizumab y Nivolumab) de las que vamos hablar, y la perspectiva que aparece como siempre es la de asociar medicación para lograr mayor efectividad. En definitiva lo que estamos buscando es lograr mayor efectividad y con menos efectos. Pero el problema empieza cuando entramos hablar de los costos. Entonces hay que tener en cuenta que una cosa es el análisis de las motivaciones y de cómo esta desde el punto de vista investigacional y otra cosa es cuando nos ponemos analizar clínicamente y en materia de costos. Esta imagen es nuevamente mi grupo cuyo desafío: es encontrar más efectividad, menos efectos adversos y accesibilidad universal.
