Expone: Prof. Agr. Dr. Mauricio Cuello

Fecha: Agosto 2019

En los párrafos siguientes se desarrollarán ciertos aspectos importantes del cáncer de pulmón tales como la epidemiologia, los medicamentos y nuevas terapias que han surgido y el cambio de paradigma que se está atravesando actualmente en Uruguay. Estos son temas que encierran un gran desafío para quienes se dedican a la medicina oncológica. 

“Muchas gracias por la invitación, es una de las actividades de oncología que más disfruto y siempre es un placer estar acá. Voy hablar de avances en cáncer de pulmón y voy a seleccionar aquellos que tienen mayor representatividad en el uso clínico, a pesar de que en la propuesta voy a tocar algunos otros puntos. 

Vamos a hablar brevemente de la epidemiologia, un cambio de paradigma y hacer mención de los medicamentos que comentábamos y en los últimos minutos hablar de los desafíos que comentábamos, cundo hablamos de cáncer de pulmón en Uruguay. Desde el punto de vista epidemiológico nosotros tenemos un proceso de transición que es un poco más retardado que en los países desarrollados por lo que fue la cinética del consumo de tabaco a nivel poblacional, nosotros estamos en la mitad del aumento del cáncer de mama en la mujer que es el problema más grave que tenemos y es probable que en estos años aumente un poco más y se aproxime a la mortalidad por cáncer de mama, como pasa en países desarrollados. Tenemos aproximadamente 1.420 casos al año, esta enfermedad mata un millón y medio de personas en el mundo todos los años. La revista Lancet en el año 1913 describe al cáncer de pulmón del fumador como una aparición rara y un caso anecdótico. 100 años le basto a la industria tabacalera para generar este problema inmenso.

El cáncer de pulmón ha evolucionado en el paradigma y esta evolución se ve acompañada con la evolución de la biología molecular, hoy conocemos mucho mejor la biología de esta enfermedad. Antes lo concebíamos como una única enfermedad, pero ahora con el paso del tiempo ya nos empezó a preocupar la histología y definíamos el tratamiento en función de eso. Y a partir sobretodo del año 2004, aparecen los primeros resultados de beneficios con anti EGFR, se desata también una onda de estudio muy importante a nivel molecular y hoy por hoy, podemos discernir el cancel del pulmón. 

 

¿Qué pasaba hasta el año 2000 aproximadamente?

Cuando lo concebíamos como una sola enfermedad y teníamos la quimioterapia basada en platinos, como única herramienta, los resultados eran más o menos estos: con sobrevida mediana de aproximadamente 9 meses u 11 meses en algunos estudios, independientemente del esquema que utilizáramos. Y esto es importante destacarlo, es un resultado que se logra en el contexto de un ensayo clínico. Los resultados de vida real mostraban en el pasado, resultados inferiores y tenemos estudios locales que se demuestran que no se lograban esos guarismos. El desarrollo de la biología molecular ha permitido también seleccionar blancos terapéuticos y esa es la situación actual hoy e incluso puede faltar algún gen o medicamento. Vean que para la mutación del EFGR hay una serie de drogas desarrolladas, pero también miramos la translocación ALK, el oncogen MET también está vinculado, el ER2 también puede tener un papel en el cáncer de pulmón, entre otros. Es decir hay toda una nueva serie de drogas de blancos terapéuticos que tienen, en la competencia que realiza la industria farmacéutica, con una serie de opciones, con ese concepto de “me too”, todos quieren tener su molécula y tener una parte del mercado y esa es una de las causas que generan dificultad también, en mi humilde opinión, en la cobertura.

Me voy a concentrar en el gen EFGR, en la translocación de ALK y brevemente al final voy hacer algúncomentario sobre la inmunoterapia que es una de las grandes promesas de tratamiento en la oncología en el mundo.

 

En cáncer de pulmón con la mutación ALK receptor es un descubrimiento que se publicó en el año 2004. Afecta aproximadamente a 10 al 30% de los pacientes con  cáncer no pequeñas células no escamosos, así que sería del 3 al 10% de la mitad de los cáncer de pulmón, es más común en no fumadores, más en mujeres y asiáticos, también se ve ese mismo perfil en Latinoamérica y centro américa. La mayoría está localizada en el exón 18 y 21, conforman el 85% del total de esas mutaciones y es muy importante saber si una mutación de sensibilidad o no, porque en la evolución se pueden adquirir mutaciones de resistencia que hacen que se pierda el beneficio de esos fármacos que en principio funcionaban. Hay varios estudios que han demostrado la efectividad, la eficacia y el beneficio de los inhibidores anti EGFR en población caucásica,  en principio se constató un aumento que casi duplicaba la sobrevida libre de progresión, los pacientes que progresaban a los 5 meses cuando eran tratados en primera línea estando mutados con esta droga, lograban 10 meses de sobrevida libre de progresión. Pero después cuando veíamos la sobrevida global, no había una diferencia significativa, pero si esa población, aumentaba francamente todo el grupo, tanto el brazo control como la sobrevida mediana en comparación con el pasado que se trataba solo con quimio, lográbamos sobrevida mediana cercano a los 20 meses.   Esto es el efecto de cross over  porque el 90% de los pacientes tratados con quimio inicialmente, luego pasaron a tratarse con Erlotinib y también respondían. Además, otro argumento para incluir o no un fármaco es que ha demostrado un beneficio sustancial en la calidad de vida de todos los enfermos.

Acá podemos ver otros ejemplos con otras combinaciones de drogas, y este resultado se produce con población asiática, funcionando mejor con sobrevida de hasta 30 meses. Recuerden que hablamos de sobrevida mediana de población que rondaba los 9 meses. Algunos meses después con mejoramientos de la tecnología molecular, aparece la translocación de ALK y Ros1, específicos para esas alteraciones. También en pacientes jóvenes y con adenocarcinomas, la frecuencia global es 4% del adenocarcinoma pero puede ser hasta el 33% de los adenocarcinomas que son EFGR no mutados o salvajes. Se detectan por Fish o por inmunohistoquímica y tenemos en el mercado son 3 agentes que están aprobados, esto también marco un paradigma también en el régimen de aprobación. La FDA, con este fase I, basado en la eficacia del fármaco y en el volumen de respuesta, lo aprueba, es la primera vez que a través de un fase I, se aprueba este medicamento. Tiene sus ventajas y desventajas porque la aprobación acelerada es también la base de que haya una cantidad de fármacos inefectivos en el mercado. Pero aquí, este fármaco, en lo personal, lo considero cuasi mágico, la respuesta se ve en el periodo de una semana, semana y media y el control de la enfermedad es prolongada. Cuando analizamos la supervivencia, podemos ver que la sobrevida de progresión ronda los 20 meses, pero la sobrevida global, en caso del Crizotinib que es el primer fármaco se alcanza hasta los 30 meses de sobrevida  y en las gráficas de mayor seguimiento, los que tiene mayor seguimiento, ronda los 40 meses con esta droga.

Pero no nos quedamos acá porque se sigue progresando y pacientes que son tratados en primera línea, cuando progresan, son desafiados con fármacos en segunda línea y se logra el control. Entonces es una situación rara en la clínica, es una situación difícil de ver y tiene dificultades técnicas para la determinación y la definición del blanco, pero es un fármaco muy efectivo y estas dos opciones Alectinib y Crizotinib están aprobadas hoy en primera línea. La actividad del Crizotinib es una de las drogas iniciales también se ha visto en otra translocación, que tiene cierta frecuencia es 1%, que se la translocación del Ros1 y esto muestra también tiene una gran efectividad y porcentaje de respuesta.

Analizando en su conjunto hoy, la situación de esa subpoblación, que presenta mutaciones de EGFR o ALK, nos permite decir que la sobrevida mediana de un paciente mutado a EGFR, es de 2 años y es un dato que se va a publicar en ESMO en setiembre de 2019, pero me atrevo a adelantarlo, el Osimartinib que es un fármaco de tercera generación, en tratamiento de primera línea, brinda un beneficio de sobrevida global de 44 meses a este grupo de pacientes y supera la sobrevida a todos aquellos pacientes que son mayores de 35 años y tiene una sobrevida de 19. Las translocaciones de ALK, hoy en día un paciente que enfrenta esta situación tiene una sobrevida global de aproximadamente 4 años. Pero el problema, es que en conjunto la sobrevida no supera el 15% de todos los canceres de pulmón. Todavía estamos hablando de una muy pequeña población.

 

Inmunoterapia

La inmunoterapia en el cáncer, también se desarrolló como comento en Melanoma, el Dr. Krygier, y tiene una historia muy larga La inmunoterapia no es una cosa de hace 10 años solamente, se comenzó con descubrimientos hace mucho tiempo, se desarrolló los monoclonales, la terapia con células T,  la BCG, el Interferon, pero bueno, alrededor del 2014 empiezan aparecer fármacos con indicación clínica para cáncer de pulmón. Hay dos grandes grupos, podríamos decir 3. Uno de ellos son los inhibidores PDL-1 que es el que está más en boga, que demuestra mayores beneficios, esa molécula es una estrategia que utiliza el tumor para evadir la respuesta del sistema inmunológico y el objetivo del tratamiento es inhibir, esa forma de desarrollar una respuesta tumoral.

No quiero sobrecargarlos con el tema de la sobrevida pero estos fármacos son los primeros en demostrar una sobrevida con un particular beneficio en aquel subgrupo de enfermos que tienen un alto nivel de PDL-1, incluso hay una publicación muy reciente que dice que si la expresión PDL-1  supera el 80%, el 60% de los enfermos están vivos hace 5 años, entonces es una transformación real pero es una versión analizada de forma específica esa alteración,  la posibilidad de que un paciente con PDL-1, supere el 80% sigue siendo baja. No es una  única molécula, hay 3 fármacos aprobados en cáncer de pulmón, que ha demostrado en comparación con quimioterapia, ha demostrado un beneficio sustancial, tanto estadístico como clínico. Utilizado solo, sin quimioterapia, combinado con quimioterapia también ha demostrado un beneficio y la inmunoterapia es otro fármaco que combinado con la quimioterapia ha demostrado un beneficio importante a pesar de que tiene mayor toxicidad que los anteriores. Nos ha obligado a aprender una especialidad nueva que es el manejo de los efectos adversos de la inmunoterapia, no es un tema menos, pues el 14% de los enfermos puede llegar a tener toxicidades grado II, III y IV y manejar las complicaciones, es un fenómeno muchas veces de mas difícil manejo.

Radioterapia

Ha habido otros avances, sino el Dr. Luongo me va a matar, la radioterapia no se queda atrás en lo que se refiere al tratamiento de cáncer de pulmón y en algunas indicaciones específicas y para algunas franjas etáreas el tratamiento con radioterapia, es igual al tratamiento de la cirugía. Y otra área que en el desarrollo de la biología molecular ha ganado terreno y ha demostrado beneficio en cáncer de pulmón en particular, en la biopsia liquida, la determinación de mutaciones en sangre circulante. Todo esto parecería que estuviese transformando en forma sustancial, el abordaje de cáncer en pulmón.

Yo comparto y creo que esa debe ser la perspectiva, pero no puedo dejar de decir que cuando hablamos de cáncer de pulmón, solo estamos viendo la punta del iceberg. Las poblaciones, son ultra seleccionadas e incluso el 60% de los pacientes no tienen beneficios sustanciales en los tratamientos, si pequeñas mutaciones que hay que buscarlas. Y debajo tenemos un problema de inequidad, que es a nivel mundial. Hace pocos días tuve la oportunidad de encontrarme con el Dr. Wife quien es un especialista en cáncer de pulmón y publica un trabajo reciente que, en USA la poblaciones de pacientes con cáncer de pulmón que accede a técnicas de secuenciación masiva, los que tenían alteraciones moleculares, solo el 60% accedían después a tratamientos. El acceso al test es una dificultad y el proceso asistencial que determina una indicación efectiva, es un problema no menor. El decía que estaba muy bien empoderarse de enfermos porque eso podía asegurar que, dentro del consultorio, se supiera bien que es lo que hay que hacer. No creo que en Uruguay ese sea el problema. Creo que los médicos oncólogos estamos bien formados en esto, pero tenemos dificultades y hay evidencia local con el Fondo Nacional de Recursos, en donde el paciente acceden a antiEGFR que todavía no es el ideal. Esto tiene muchas explicaciones, dificultades para el testeo, pacientes que llegan a la etapa tardía, todo un recorrido que se da en el manejo de esas enfermedades que no hace un tema sencillo.

 

¿Qué hemos hecho para intentar revertir estas cosas?

Nosotros hace 8 años creamos en el Hospital de Clínicas, una unidad de Oncología Torácica, multidisciplinaria, donde trabajan especialidades y disciplinas que intervienen en prueba asistencial y además el laboratorio de biología molecular del departamento básico de medicina, esto de interacción básico – clínica y multidisciplinario no es un invento nuestro. Hay una larga experiencia en nuestro país, en cáncer de mama, en tumores oncológicos, de melanoma y trabajo en conjunto. La unidad de oncología torácica del Instituto Nacional del Cáncer tiene una metodología similar, al igual que el hospital Maciel que toma una dirección en este sentido. Con una orientación multidisciplinaria, donde se busca cubrir todas las necesidades de los enfermos. Investigamos en calidad, investigamos en acceso, tenemos publicaciones de valor, hemos trabajado mucho en la historia  clínica oncológica, algo crucial para acompañar, registrar y desarrollar pruebas asistenciales.

En breve vamos a integrar un programa de evaluación de calidad asistencial en donde los indicadores de cáncer de pulmón, entre otros, pensamos que se puede evaluar desde el seno desde el Instituto Nacional del Cáncer. Y por primera vez desde el sector público desde hace 4 años, montamos un laboratorio de oncología molecular con una tecnología media que permite tener los test necesarios, para hacer la selección de tratamientos en dos horas, una tecnología única en el país. Para todo el sector público para nosotros nos generaba muchos problemas, actuar con compañías que de alguna forma mediaban con esto, figuras administrativas y hasta éticas. Consideramos que es un aporte de gran valor para este país y creo que estamos avanzados. Les digo esto porque en estos tres meses de funcionamiento, por detectar lo que hay en el mercado local, el sistema ahorro 80.000 Dólares con el Trastuzumab. Entonces cuando pensamos en el valor de estas cosas, se debe ver cuál es el beneficio real.

Control del Tabaquismo

Pero no quiero terminar sin dejar de hablar del verdadero enemigo, el enemigo presente. Porque podremos deslumbrarnos con los nuevos fármacos, pero hay que controlar el tabaquismo. Si nosotros hacemos desaparecer el tabaquismo y disminuirlo, hacemos desaparecer el cáncer del pulmón y este es el enemigo implícito.

El otro enemigo implícito en donde Uruguay ha hecho mucho por combatirlo, es el nivel de pobreza, pacientes e individuos que tengan el mismo grado de carga para disposición de factores de riesgo en cáncer de pulmón, si son más pobres tienen más posibilidades de desarrollar esta enfermedad. Además de tener peor acceso a la salud y otro montón de factores que van a influenciar sus pronósticos y que deben ser combatidos. Nosotros hemos hecho un paso muy importante en esto, es verdad que el beneficio lleva tiempo en recogerlo. Y no olvidar lo que es esta teoría de la reina roja, acá me encontré con varios compañeros básicos de medicina, y había un compañero que ya no está más entre nosotros que decía cuando yo me peleaba con un buffer ¿? Porque no me daba el valor que yo quería, “la ciencia es una forma muy burda de acercarse a la realidad” y vaya si será verdad. Como si queremos controlar el cáncer analizando las ocurrencias de las curvas, obviamente nos vamos a quedar cortos ¿no?! Y cuando me hablo de la teoría de la reina roja, que se basa en Alicia en el País de las Maravillas, a través del espejo, cuando corre como loca y no avanza porque siempre está bajo el mismo árbol, le pregunta a la reina ¿qué pasa? pues ella dice que siempre fue así, cuando corremos nos movemos. Y la reina dice que país de lentos acá si me quiero mover tengo que correr el doble. Eso da origen a la  teoría antopológica, que es que los organismos pluricelulares y muchas veces las comunidades, para mantener el statu quo, debe invertir mucha más energía. En el cáncer nos pasa lo mismo, si nosotros dejamos de correr en las campañas publicitarias contra el tabaco, se fuma más. Si nosotros claudicamos en el control del balance especifico de las drogas, aparecen drogas que no sirven para nada. Si nosotros no educamos a los enfermos, ellos llegan tarde. Entonces creo que la única forma de evitar esto es incitarlos a que corran sin parar en esta lucha contra el cáncer, creo que vamos bien, pero estoy seguro que trabajando juntos, vamos a mejorar mucho más.