Expone: Prof. Dr. Gabriel Krygier
Fecha: 20 de agosto de 2022
Buenos días para todos, Como ustedes imaginaran, este no fue un tema sencillo de armar y cuando me invito el Dr. Vázquez a participar pensé cual era la mejor forma de trasmitir para todos los que son médicos, oncólogos, los de la industria y los que no, que integran organismos del Estado; Fondo Nacional de Recursos, Ministerio de Salud Pública. ¿Cómo es el impacto académico para nosotros en lo que hace a la medicación de alto costo? No tengo conflictos de interés ninguno. Pero es importante para mí saber cuál es la incidencia y la mortalidad de los principales tumores en nuestro país. Estos datos fueron suministrados la semana pasada por el Profesor Enrique Barrios, actualizado desde el periodo 2014 a 2018, acuérdense que se toman periodos de cada 5 años. Es el aporte que hace la Comisión Honoraria de Lucha contra el cáncer. Tenemos para el hombre cáncer de próstata, el primer lugar en incidencia como lo ven ahí, lo que es pulmón en segundo lugar y colon-recto en tercer lugar. Y fíjense lo que es pulmón en mortalidad ocupa el primer lugar, por lejos, colon-recto en segundo lugar y próstata tercero. Son los tres que se llevan la gran mayoría de patología oncológica, por lo tanto, la industria obviamente trabaja mucho para estas patologías y sin duda ocupan un papel importante en medicamentos de alto precio.
En lo que es mujer; se mantiene la mama en primer lugar, colo-recto en segundo lugar y cérvix en tercero, pero lo que es en mortalidad si bien la mama ocupa el primer lugar, colo-recto y pulmón se acerca ocupando este el tercer lugar, casi a la par de colo-recto y es probable que lo supere en los próximos años. Siendo estas tres las patologías que más se investigan y más se apuesta para estos productos. Como les mostraba muy bien la Dra. Porcelli, tenemos un incremento exponencial de las acciones de amparo de las cuales todos participamos, llegando a 1200 en este año. Y esto que nos facilitó el Dr. Cereta en el consultorio jurídico, cuantos amparos fueron de éxito en el consultorio jurídico, han crecido 309 hasta el año 2021, también nos mostró cuantos fueron ganados y perdidos: el 93% de los recursos desde 2020 a 2021 fueron ganados y solamente el 7% fue perdido lo que implica una renovación enorme de las arcas del Estado. Sin embargo, cuando uno lo ve en el presupuesto nacional, con datos de Salud Pública del año 2019, solamente ocupa un 16% del gasto en amparos del Ministerio de Salud Pública. Y en cuanto a los gastos en el prepuesto de salud, ocupa un 28%.
Voy a tocar solamente estas patologías; por ser las más frecuentes e importantes por incidencia y mortalidad: mama, colon, próstata y pulmón. Separado después voy hablar de riñón, melanoma, vejiga, gástrico y UEG y ovario. Estos son solamente un ejemplo, hay muchos más. Seguramente hay otras patologías muy importantes, pero con menos peso sobre la incidencia y la mortalidad. Y voy hablar específicamente sobre el impacto académico y voy hacer algunos comentarios.
Arranquemos con Mama: esto es lo que ya está incluido en el FNR. Trastuzumab adyuvante, Trastuzumab/Pertuzumab metastasico 1L, TDM1 metastasico 2L, Fulvestrant metastasico, Ribociclib metastasico. Traje estas opciones que considero deben ser evaluadas consideradas por las autoridades competentes. El Ribociclib que está en vías de entrar, que tiene un impacto en cáncer metastasico de mama. Pero tiene tres escenarios distintos; el primer escenario, en primera línea con el Letrozole, en azul se muestra el impacto en la sobrevida que es lo que más pesa. Entonces Monaleesa, el Ribociclib en primera línea metastasico estamos hablando de una venta en sobrevida de casi 12 meses y un HR 0.76, estamos hablando de un 24% de reducción en muertes para pacientes que los reciben en primera línea. También están en primera línea el Fulvestrant con Monaleesa 3 con una sobrevida no reportada y de 40 meses, en el mismo escenario están Fulvestrant con Monaleesa 3, también con ventaja no estadísticamente significativa. Y si está en el caso de Monaleesa7 en pacientes pre y peri menopausicas en primera línea, acá es con Goserelina/IA o TMX Monleesa7 y acá tiene un impacto de sobrevida global de unos 10 meses en el mismo escenario. 58 sobrevida mediana significa que le 50% de la población va a vivir 58 meses, pero no siempre va a recibir Ribociclib, sino hasta la progresión, por eso es importante conocer la sobrevida, pasando a otra opción de tratamiento que cada oncólogo definirá. Pero en el global los pacientes que arrancan con esta opción terapéutica llegan a una mediana a esta sobrevida.
Tenemos otras cuatro opciones en mama, acá vamos a ver las diferencias entre estas. Trastuzumab Deruxtecan que es una de las drogas que va a tener mayor impacto sin lugar a dudas, no solo en el escenario mestastasico HER2+ o ISH positivo. Hoy e trabajo más importante es el de segunda línea; Destiny Breast3 (todavía no tenemos datos de sobrevida), pero la Tasa de sobrevida seria a 12 meses el 94,1% vs 85,9% HR 0.55. Pero esta indicación que es muy reciente Metastasico HER Low, es un nuevo subtipo dentro del cáncer mamario (1+ o2+ ISH negativo), es decir no llega a ser 2+ ni triple negativo cero, presentado en el principal congreso de Oncologia este año, solamente para ser presentado en segunda o tercera línea con una sobrevida de 23 meses para esta población, algo inimaginable, con una diferencia con el mejor tratamiento de unos 16,8 meses. Hay que ver en la ecuación global si esta molécula puede tener un espacio, en este subgrupo especial de pacientes y clínicamente positivo, es mi opinión personal. En otro orden tenemos el TDM1, que no está aprobado tampoco, pero a mi juicio tiene algún impacto, post neoadyuvancia con enfermedad residual en pacientes HER2 con Katherine tiene un aumento significativo en sobrevida libre de enfermedad invasiva. Que en este parámetro tiene para esta patología en neoadyuvancia es muy importante y pesemos en los pacientes que no tienen una buena respuesta al tratamiento neoadyuvante HER2 y los que tienen receptor hormonal negativo, es una opción que debería de considerarse en pacientes con alto riesgo. Y después en el escenario metastasico triple negativo el advenimiento del Pembrolizumab, esto ha sido de impacto en el último año, 1L Keyonte 355, tiene que tener un testeo, no es para todos los pacientes, tampoco es para todos los triples negativos, pero es intensamente positivo y tiene una sobrevida mediana de 23 meses vs 16 similar al HER2 Low. Tambien debería considerarse el Sacituzumab Govitecan, otro anticuerpo monoclonal, en metastasico triple negativo en 2 o 3L que si bien las ventajas son menores, son en segunda y tercera línea. Esto es el panorama en mama que tenemos con las opciones que hoy.
¿Qué pasa en Colon? Otra patología de gran incidencia de mortalidad tanto en el hombre como en la mujer. El Bevacizumab aprobado hace muchos años de un impacto en la sobrevida de 3 a 5 meses. Y tenemos dos opciones más en primera línea, en este caso 1L RAS wt vs Bev y el Cetuximab y Panitumumab. La gran diferencia es que el Cetuximab fue comparado con el Bevacizumab y el Panitumumab en principio con quimioterapia. Pero Panitumumab con Bevacizumab todavía no se han comparado para obtener datos de sobrevida. Acá tenemos un resultado de sobrevida de 6 meses y Panitumumab 26 vs 20. Aparte tiene que tener RAS no mutado y colon izquierdo donde se obtienen mayores resultados, si uno empieza a estratificar en que sector debería estar, seguramente para colon izquierdo en primera línea (porque en segunda línea y tercera línea como se usan los recursos de amparo, en segunda línea no hay demostraciones de sobrevida y si hay en tercera como monodroga) o sea que lo estaos pidiendo y usando mal como recurso de amparo. Por lo que el valor mayor de Cetuximab va en primera línea, que debe usarse si hay costo efectivadad.
Y en Colon Regorafenib como TAS 102 ocupan gran parte de los recursos de amparo, pero fijensen cuál es la mediana de sobrevida 6,4 vs 5 meses y 7,1 vs 5,3 meses. Es decir, si soy el paciente yo también quiere ese mes, pero en la ecuación de todas las tecnologías sanitarias capaz que no tendrían hoy un papel prioritario. Uno lo ve, sabe que la bacteriiologia del colon es muy frecuente tanto en el hombre como en la mujer con una sobrevida desde el punto de vista estadístico HR 0.77 y 0.68, estamos hablado de segundas y terceras líneas donde por ser una patología frecuente se va a seguir indicando, pero creo que hoy no deberían de estar dentro de las prestaciones a cubrir por el FNR.
Pembrolizumab, con micro estabilidad de satélite alto, pero recuerden que su impacto está en la sobrevida libre de progresión y todavía no hay ningún impacto en sobrevida, ninguna publicación en el año 2022. En Lancet Onc 2022 no mostro ningún beneficio en sobrevida.
Resumiendo, esto es el panorama en colon. Próstata, otra de las patologías más frecuentes en nuestro país, tenemos una sola aprobación en el FNR de Abiraterona para el cáncer de próstata metastasico resistente a la castración. Uno piensa que próstata es el primer tumor en incidencia en el hombre y la tendencia está en creciente. Pero también se piensa ¿vale la pena tener esto hoy en FNR? En este escenario la ventaja de sobrevida son 3-4 meses. ¿Qué otra opción tenemos? Docetaxel y no tenemos mucho más. Y si tuviera que priorizar la Abiraterona, la priorizaría acá donde tenemos metastasico, en la etapa previa a la castración: hay ventaja de sobrevida de casi 20 meses, estadísticamente significativa con una reducción de muerte. Hoy no la podemos utilizar y los pacientes van a recurso de amparo ¿cuánto se gasta en recurso de amparo con la Abiraterona en este escenario? Porque en metastasico hormono sensible solo tenemos Docetaxel cubierto por instituciones de asistencia médica colectivo. Y este escenario nos da casi un año y medio de sobrevida para esta patología en hombres. Tenemos también Enzalutamida, donde tenemos tasa de sobrevida, todavía falta reporte de sobrevida 80 vs 72%. Y en Arches que tenemos medianas de sobrevida de 67 vs 56.3, con poblaciones distintas, no podemos hacer comparaciones de estudios, los pacientes tenían diferencias, pero también con ventajas de sobrevida clínica y estadísticamente significativa, que la Abiraterona. Creo que ambas son válidas, necesarias en este escenario metastasico hormono-sensible, tal vez tenga más peso la Abiraterona, porque en los estudios con Enzalutamida ya había pacientes con tratamiento de Docetaxel previamente y en este no.
En el escenario donde ya tenemos aprobada la Abiraterona, que es el metastasico resistente a la castración, también tenemos la Enzalutamida con resultados SV 18.4 vs 13.6 meses. Tenemos el Cabazitaxel que también está en el mismo escenario SV 15.1 vs 12.7 meses, también ventaja e sobrevida, todos en primera línea. Y tenemos el Cabazitaxel en segunda línea y en el estudio CARD es donde más se usa el Cabazitaxel con ventaja de sobrevida un poco menor a 2-3 meses. Si bien para el paciente pesan estos meses en la sobrevida, pero no sé si a nivel nacional, debería de estar incorporada en estas prestaciones. Creo que, si uno mira de todas las opciones terapéuticas, sabiendo que tenemos la Abiraterona y la Enzalutamida y por otro lado la Enzalutamida y el Cabazitaxel, creo que uno priorizaría más la Abiraterona, en este escenario metastasico hormono-sensible.
También tenemos en próstata estas tres opciones que ocupan espacio en los recursos de amparo; uno será el Alfaradin (Radium 223) con SV con 3 meses en primera línea. Olaparib metastasico resistente a la castración, BRCA1/2/ATM, un porcentaje muy chico de paciente, también ventaja de 4-5 meses. Todos estadísticamente significativos y Lutecio-177 también hablamos de 4-5 meses. Viendo todas estas opciones en próstata, solamente la Abiraterona en este escenario. No sé si resistente a la castración deberíamos de tener algo puntual, capaz que por volumen de la patología algo debería de haber, pero eso lo decidirán las autoridades.
Pulmón: La mayoría de los pacientes se presentan en estadios avanzados, si se hiciera prevención y evitar el tabaquismo, cuanto nos ahorraríamos con una campaña de prevención. Lo que ha cambiado en cáncer de pulmón en estos años son las mutaciones, que hace el FNR tenga incluido estas 4 opciones.
Gefitinib y Erlotinib metastasico EGFR mutado, ninguna dando ventajas de sobrevida, Pembrolizumab con ventajas en la sobrevida metastasico PDL1 + 50% y Atezolizumab con el mismo escenario. Entonces analizando que pasa en los pacientes con PDL1 de menos de 50% Pembrolizumab con quimio, metastasico, siendo un enorme número de pacientes, siendo (escamoso) SV 17.2 vs 11.6 meses y acá si en este escenario no escamoso casi un año aplica a una cantidad de pacientes. Y por último en inmunoterapia, en cáncer de pulmón avanzado, tenemos el Nivolumab + Ipilimumab vs QT metastasico, SV 17.1 vs 14.9 meses todos con ventaja en sobrevida. Patología de importante mortalidad en el hombre. De lo que tenemos, creemos que valdría la pena en los no escamosos por estos trabajos de 12 meses. Pero en cáncer de pulmón entendemos que el Pembrolizumab es el que tendría mayor fuerza.
Pero qué pasa con los pacientes EGFR mutado; el Osimertinib que ocupa parte de los recursos de amparo en segunda línea, da ventaja en sobrevida, que no lo da el Gefitinib ni el Erlotinib. El Osimertinib se compara con Gefitinib y Erlotinib. Acá si hay datos de sobrevida de 7 meses para pulmón que es mucho y podría desplazar a Gefitinib y Erlotinib que hoy han perdido valor a nivel internacional. ¿Qué pasa con el Durvalumab? Solamente se usan en pacientes con QT/RT, un grupo muy grande de pacientes estadio III, donde no hay nada innovador más allá de los tratamientos habituales de QT /RT. Para los pacientes que no progresan el Durvalumab, especialmente los pacientes con PDL1 da ventaja estadística y clínicamente significativa 18 meses de ganancia en sobrevida para este grupo de pacientes. Y por último en los pacientes (porcentaje muy chico) con Alectinib en 1L ALK traslocado, tiene ventajas muy grandes, que aún no llegaron a la mediana de sobrevida no reportada con 57 meses para el braso control que en este caso fue el crizotinib. Estamos hablando de tasa de sobrevida de 5 años 62% vs 45%. Yo sacaría el Gefitinib y Erlotinib que generan gastos, bastante menor, pero los que evalúan la tecnología sanitaria deberían de tener en cuenta estos detalles.
Riñón: patología de menor peso, pero en donde tenemos muchas opciones terapéuticas, teniendo aprobado en el Fondo estas tres opciones, Pazopanib, Sunitinib, y Sorafenib. Mostraron muy bien la comparación de Pazopanib con Sunitinib. Pero a nivel académico están perimidos por lo que tenemos otras opciones a nivel metastasico. Vamos a mostrar el Pembrolizumab en adyuvancia que tiene bastante trabajo, en pacientes con cáncer de riñón localizado de alto riesgo más allá de la cirugía no tiene más opciones. Con tasas con mucho menos peso significativo a nivel académico, con tasa de SLE a 24 m 77.3% vs 68.1% que parecerían ser alentadoras. Pero si, en el escenario metastasico, tenemos estas opciones; Nivoluma+Ipilimumab en 1 línea metastasico, SV 55.7 vs 38.4 meses con Sunitinib, comparado con lo que tenemos en el Fondo. Y el Pembrolizumab+Axitinib en 1linea metastasico, SV N/R vs 35.7, teniendo estas dos opciones podrían perfectamente sustituir al Sunitinib, desde el punto de vista académico. Habrá que evaluar la epidemiologia y en cuanto al impacto económico. En cuanto a segundas líneas en cáncer de riñón, tenemos el Nivolumab vs Everolimus con SV 25.0 vs 19.6 meses.
En cuanto a Melanoma, hoy el Fondo tiene aprobado el Vemurafenib+Cobimetinib 1 linea metastasico BRAF mutado o Pembrolizumab 1 línea metastasico. Hoy tenemos tres opciones muy claras en adyuvancia, pero ninguna de estas tres, Dabrafenib+Trametinib, Nivolumab ni Pembrolizumab tienen datos de sobrevida pues no ha habido muertes para registrar. Lo que sí, se sabe ocupa un porcentaje alto en los recursos de amparo en adyuvancia ¿esto debería de estar incluido hoy en las prestaciones? Creo que no a pesar de trabajar mucho con melanoma, pero hay otros escenarios donde se debería de apostar más. Si bien los datos son bastante alentadores, insisto no hay datos de sobrevida en ninguna de las tres opciones, a discutir si tiene una opción real en el Fondo o no. Las tres están con una tasa de sobrevida pareja y todas estadísticamente significativas. Clínicamente creo que es una patología que cuando hace metástasis y la sobrevida es mucho más corta, por el volumen quizás tendría que tener otro espacio en otro escenario y no en este, pues no sé si lo pondría hoy en el FNR.
Hoy en melanoma metastasico, Pembrolizumab aprobada con una mediana de sobrevida global de 32-33 meses y con esta combinación logramos el doble. Estamos hablando del Nivoluma+Ipilimumab mestastasico 1L vs Nivolumab con SV de 72.1 vs 36.9 meses. ¿es ético hoy no dar al paciente esta opción que te da más tiempo de sobrevida vs lo que tenemos hoy?
Tanto con Dabrafenib+Trametinib metastasico 1L con TS 34% a 5 años y el Encorafenib+Binimetinib mestastasico 1L con SV 33.6 vs 23.5 meses. Tenemos estas opciones que son pocos los pacientes que lo usan en primera línea, pero es una opción real que debería de considerarse si los precios lo permiten dado que ha dado un mayor impacto y ha transformado a una enfermedad metastasico incurable, en lo que hoy es una enfermedad metastasico crónica y vamos a ver curvas de sobrevida con mediana de sobrevida mayores a 6 años impensable. Estamos hablando entonces de más de 70 meses de sobrevida medina pata estos pacientes.
Vejiga: Hay que recordar que la mayoría de los canceres en primera línea metastasico usan platino y que tiene más evidencia. Tanto el Pembrolizumab y el Atezolizumab en fase II, tienen menos peso en inelegible a platinos ya sea por la neuropatía, la alteración del clearance, etc. Pero son la opción número 1 en platino en fase III demostrada, no debería de usarse ninguna de estas dos opciones. Si tiene mas peso el Avelumab post QT s/progresión, cáncer de vejiga que hace en 1 línea con QT con una sobrevida mediana de 14-15 meses. Nos que no progresan, independientemente del testeo del PDL1, pueden llegar a tener más de 7 meses de sobrevida.
Unión esófago gástrica / Gástrico: Trastuzumab metastasico 1L en HER 2 3 +- Sv 13.8 vs 11.1 meses. De escasa sobrevida. El Pembrolizumab + QT 1L PDL 1 positivo + de 10 con SV 13.9 vs 8.8 meses, sobrevida similar. Y el Nivolumab + Qt 1L PDL 1 positivo con SV 14.4 vs 11.1 meses en CPS mayor a 5. La incidencia del cáncer gástrico en Uruguay es poca pero los datos a tener en cuenta son estos 2 a 3 meses.
Ovario: El Bevacizumab que tanto se discutía en 1L con QT, si uno analiza los estudios con detalle, con QT y luego con mantenimiento, los datos de SLP 12 vs 8 meses. Y el Olaparib mantenimiento x 2 años post QT, al terminar la QT tienen una buena respuesta, SLP 12 vs 8 meses. Sabemos que las medianas de sobrevida libre de progresión son de 2 años. El que respondió al tratamiento es BRACA mutada sin el agregado Olaparib da una sobrevida libre de progresión de 40.6 vs 11.1 meses. Casi 28-30 meses de ventaja en SLP que no es lo mismo que sobrevida: Hoy por hoy es un insumo más para tener en cuenta.
Entonces esto es lo que tenemos a modo de resumen en el Fondo, Pero el Trastuzumab/Pertuzumab/QT en primera línea de cáncer de mama, ha revolucionado la patología del cáncer de mama llegando la sobrevida a 5 años.
Ribociclib/Letrozole en primera línea metastasico HER2 negativo, tenemos ventajas en sobrevida de 23 meses, aprobada a nivel mundial. En pulmón el Osimertinib es algo a considerar con un subgrupo chico que son los EGFR mutados, en primera línea como debería usarse y no en segunda línea como se usa hoy (con datos que son negativos). En primera línea tendría más ventajas que en segunda. Lo que hablamos recién el Ipilimumab/Nivolumab en Melanoma, prácticamente ha transformado una enfermedad. Esto es posible, a largo plazo, transformar el melanoma en una enfermedad crónica.
En resumen y como comentario final: El FNR fue muy efectivo, pionero en el país, región y mundo prestando buena cobertura nacional. Estamos orgullosos de esto, lo que se ha hecho y se ha incorporado. Y recuerdo el primer fármaco que impacto en oncología, que fue el Trastuzumab adyuvante en 2005, un trabajo pionero que se presentó en ASCO con la Dra Savigny. Y en 2006 Uruguay incorporó el primer fármaco en cáncer de mama HER2+. El Fondo ha mantenido cobertura universal, pública y privada. Acá en Mdeo el mejor sanatorio recibe el mismo medicamento que el Hospital más alejado del interior del país.
En cuanto al impacto real y terapéutico uno pensaría sin duda va a depender de la patología, la incidencia y mortalidad de la prevalencia. No es lo mismo como decíamos los 3 meses para un cáncer gástrico que un cáncer de próstata donde la incidencia es mucho mayor y el tema de costos va a impactar mucho mas ¿Qué Endpoint aplica? Es variable según estadio y patología. No es lo mismo SLV que sobrevida global, SLPR o SLEI. Sin duda la sobrevida es el endopint que toda patología querría tener pero en algunas patologías hay menos eventos muertes por eso aún no tenemos referencia, por lo tanto demora más en alcanzar como por ejemplo en ovario como lo mostramos anteriormente.
Y otro dato no menor son los testeos ¿Quién se encarga? Hasta ahora la industria farmacéutica, a veces se fracciona porque una pieza va a un laboratorio y la otra pieza a otro, con toda la logística que le implica al paciente y al médico. Y uno pensaría si va a dar la cobertura si es necesario empezar a testear en etapas más tempranas, como recomiendan algunas guías para todas estas patologías. Muchas preguntas para varios temas, con más dudas que certezas, pero es para tener en cuenta cuando uno va a incorporar alguno de estos productos.
Muchas Gracias .-
