Exponen: Dr. Miguel Martínez – Dra. Lucía Delgado

Fecha: Agosto 2015

Cuando uno mira el contexto del mundo, hay algo que nos llama la atención siempre, cuando hablamos de incidencias de cáncer en el mundo, en 2012 son tasas ajustadas y vemos que Uruguay aparece marcado, sobresaliendo en Latinoamérica y corresponde al grupo que tiene más alta incidencia.

El otro elemento que señalo es que aquí, en esta concepción no están incluidos los cánceres de piel no melanomas. Estamos haciendo esto, en ausencia de una de las formas más importantes que tenemos de cáncer en la piel, en incidencias. Este cáncer de piel es el más común de todos los canceres. Las estadísticas de CDC que ellos mismos producen, no incluyen en cáncer de piel no melanoma. En este sentido un aspecto importante que hace a Uruguay, si podemos medir la incidencia que tiene el cáncer de piel.

En Uruguay si podemos medir la incidencia que esta teniendo el cáncer de piel, la Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer a través de su sistema de registros, hacen un registro lo suficientemente completo como para tener cifras totalmente confiables, entre otras cosas como ustedes pueden ver el porcentaje total de cáncer en el Uruguay aparece el cáncer de piel en primer lugar. O sea que estamos ante un cáncer que no está bien registrado, en general, en las estadísticas pero al mismo tiempo es cuando se empieza a registrar el cáncer más importante. Es más, si asumimos igual que debe de haber un subdiagnóstico, o sea que estas cifras deben ser aún más importantes. O sea que estamos hablando, en términos generales, del cáncer más común, es más: aquí están incluidos tanto los carcinomas de piel como los melanomas. Nos encontramos en Uruguay que el carcinoma de piel, ya de por sí,  ocupa el primer lugar de todos los cánceres y esto es una regla que de seguro se repite en el mundo.

Entonces vamos a referirnos  básicamente al cáncer de piel en esta primera exposición vamos hablar de los carcinomas que ocupan el primer lugar de incidencias.

Tratamiento

Cuando vemos las guías, éstas se van sumando y aparecen. Cuando nos referimos específicamente al tratamiento, la cirugía como la gran opción terapéutica de todas las formas de los carcinomas y el basocelular por supuesto. Y estas cirugías que han ido evolucionando en el tiempo a través de las distintas opciones quirúrgicas y radiantes que se pueden dar con las posibilidades de complicaciones, la cirugía convencional es la que trae mayor porcentaje de complicaciones pero a su vez cuando vemos la recurrencia, la cirugía convencional es la que tiene menor índice de recurrencia. Es más, en el tratamiento de las formas recurrentes, el tratamiento en segunda instancia, la cirugía y la cirugía de MOZ aparecen como las opciones terapéuticas más aconsejables.

Hasta hace poco tiempo Uruguay era de los pocos países de Latinoamérica que conjuntamente con Haití que no teníamos cirugía de MOZ.  Hoy en día, a nivel de la Universidad de la Republica, más bien a nivel de la facultad, se fue formando un grupo que está poniendo la cirugía de MOZ a punto como para realmente contar como país, con esta estrategia importante. Y esto que parece que soluciona todo, cuando vemos pacientes que vienen con este tipo de tumores, ahí se nos presenta entonces otros problemas y nos preguntamos si les sacamos todo o no, entonces tenemos que tener presente que cerca del 20% de los pacientes basocelulares se presentan múltiples y tenemos que saber, que cerca de un 6% presenta tumores de tal nivel de agresividad que entonces hoy los hace irresecables o incurables. Hay que destacar que el carcinoma basocelular en Uruguay mata, muchos más que otras formas de canceres. Y las formas de canceres son formas irresecables y las formas más avanzadas son las formas más recurrentes, el pronóstico basocelular cambia enormemente cuando empieza aparecer las recurrencias en los tratamientos que empiezan a resurgir hasta cuando se hace absolutamente irresecable.

Para estos tumores nos vamos a dirigir específicamente, si uno mira la cantidad de trabajo en el mundo sobre tratamiento basocelulares prácticamente 2/3 están referidos a nuevas terapéuticas  y de estos la enorme mayoría están referidos a estos, que es un sistema de señalamiento celular del que vamos hablar.

¿Y cómo empieza este estudio? Con el estudio de genes en el modelo animal. El antecesor común, tal vez el más importante que tenemos, tal vez no sea el mono, es más bien la mosca Drosophila, la que más nos ha enseñado con respecto a nuestros propios genes. En los genes de la Drosophila están presentes, el 50% de las secuencias proteicas en el mamífero y el 61% de los genes de enfermedades humanos, tienen su contraparte en la Drosophila. Es un modelo estupendo para estudiar y no llama la atención que hayamos partido de esto, para estudiar los genes que se afectan aquí.

¿Y cómo  empieza? A inicios del año 80 se veía que la alteración de ciertos genes de la mosca generaba como un espiculado, como un erizo y de ahí se iniciaron los sobrenombres, “erizo indio”, “erizo del desierto” y le pusieron a los terceros Erizo Sonic, Patch Sonic Hedgehog. Apareció entonces en una investigación  muy básica y el tiempo fue ensenándonos que constituye una vía de señalización esencial en la morfogénesis y en la propia ontogénesis. Y ordena e induce el crecimiento y la diferenciación. Un elemento que siempre importa: el desarrollo de ojos de intestino, la propia simetría, tenemos dos brazos no tres por Sonic Hedgehog. Por ejemplo nos quedamos calvos o no por el Sonic Hedgehog. Los delfines no tienen brazos por el Sonic Hedgehog. Y una cantidad de funciones que implican el propio desarrollo cultural. Todas estas son alteraciones que se pueden ver o hacer, induciendo cambios.

Y también hay otros elementos que no son alteraciones, que aparecen como rarezas pero son una expresión.

Entonces como es posible que los mismos genes puedan tener que ver con ¿la cantidad de ojos que tenemos? ¿O cuantos pigmentos se nos distribuyen? O con cuantas patas nacemos.  Bueno en realidad es que estos genes, no son los que generan las patas o los pigmentos, lo que hacen estas vías de señalización es el boceto, algo así como un arquitecto, ese establece una imagen pura y ese diseño va a ser cargado después por otros que implementan el pigmento, la simetría, etc. Esta vía tiene una gran implicancia y una de ellas aparece, cuando aparece claramente vinculada, esta vía y alteraciones de esta vía, con un síndrome muy especial que es el síndrome de Gorlin.

El paciente que viene con una cantidad de basocelulares en la espalada, es un síndrome con el que se nace con la predisposición de hacer muchos basocelulares, y se vio que esto estaba vinculado directamente con el Patch. De hecho este síndrome de Gorlin, asocia los basocelulares con una serie de otras anomalía entre las cuales: anomalías vertebrales, espina bífida, tiene una cantidad de problemas que nos pueden hacer llegar clínicamente al diagnóstico.

En el modelo animal se logró una enorme cantidad de avances, que también nos enseña,  por ejemplo en ratoncitos a los que se les hizo una alteración de Patch, en el mismo sentido que tenemos en los basocelulares, pero los ratoncitos no hacían tumores iguales como los basocelulares, más bien hacían tumores foliculares espontáneos. Sin embargo cuando el ratoncito fue irradiado, o sea, se expuso a irradiación ultravioleta, empiezan aparecer los mismos tumores. Se lo deja desnudo, se lo expone a la radiación  y aparecen los mismos basocelulares. Y esta fue la primera demostración experimental que muestra la radiación con impacto directo sobre los genes y es directamente capaz de inducir un tumor.

Portadores a su vez de una misma mutación, se expresa de una forma diferente, lo que quiere decir que no es un solo gen sino los genes conductores que se van agregando y que se van a modular en definitiva la expresión. ¿Y esto que es genético aplica a los espontáneos?

Carcinomas basocelulares espontáneos

Empezaron a estudiar en la década del 90 las aplicaciones en los espontáneos y se vio que sí. Se vio que el 90% de los carcinomas basocelulares espontáneos, tienen alteraciones en el gen Patch y el 10% que quedaba tiene alteraciones en otro gen que esta claramente vinculado con el Patch y que justamente forman un dúo. Es decir, tenemos la primera demostración clara de un tumor, que es tanto en su forma genética como espontanea es directamente afectado por un gen, que es este que esta alterado.

Y eso es una cosa muy importante porque lo que primero que uno se pregunta es que entonces, podemos encontrar un tratamiento médico para el basocelular, encontrar un tratamiento que afecte directamente a esos genes y desde ahí empezó en el 50 una droga la Ciclopamida que en realidad es un retinoide que se usó pero por toxicidad fue abandonado y se vio que era un medicamento que actuaba sobre esto. A través de esos estudios, se ve que el  SMO que es un gen vinculado con el Patch y en rojo esta la Ciclopamida, es decir se unen específicamente anulando la acción y volviéndola a la normalidad.

Y entonces aparece una alternativa, buena, bonita y barata. Los estudios en Stanford en el Itraconazol que es de uso común y barato, empezó a mostrar que tenía acción en estos genes y podía hacerlo a altas dosis, esto fue muy promisorio y a su vez demostró en el género animal, la supresión de crecimiento tumoral. Esto determino entonces que salieron rápidamente varios trabajos y después otros trabajos más específicos. En los hechos el trabajo con Itraconazol, lamentablemente fue suspendido sin que hubiese aparecido una alta toxicidad y aparecen trabajos más guiados por la industria donde ya se empezaron a conocer algunos fármacos que ya empezamos a conocer.

¿Qué hacen estos fármacos?  Muy brevemente, actúan sobre la interacción que existe entre el PTCH1 y el SMO y en definitiva actúan inhibiendo la proliferación y la sobrevida. Eso nos da que pensar. En los hechos se han desarrollado toda una serie de drogas, muchas en las cuales están en la fase experimental. La FDA aprobó este Sonic de Higb, que acaba de ser aprobado hace pocos días, con el mismo tipo de acción.

¿Podemos esperar algo más del conocimiento basocelular? Bueno, tener una idea, tener la conciencia clara de que estos mismos genes, no solo están alterados en el basocelular, sino que hay una cantidad de tumores que están directamente vinculados en forma primaria o secundaria por esta misma vía de señalización y entonces no solo podría ser una clave para el basocelular sino también podría llegar a ser una clave para otros tipos de tumores.

Profesora Dra. Lucía Delgado

Es muy poco lo que se ha avanzado en el tratamiento sistémico del carcinoma basocelular y es el lógico porque por suerte es un carcinoma, que en general se presenta en una etapa localizada y es poco frecuente que este localmente avanzada y que no pueda ser candidato a cirugía o radioterapia. Y mucho menos frecuente todavía que se encuentre diseminado, en cierta forma esto explica porque no ha sido modelo en el desarrollo de estudios clínicos con quimioterapia.

Si ustedes buscan quimioterapia y carcinoma basocelular, se van a encontrar con que hay muy pocos estudios y que son reportes de casos, 5, 6 y 12 casos nada más, y las drogas que se han utilizado con resultados muy pobres son la Adriamicina, la Cisplatina, lo que no es un tratamiento estándar y que por suerte los precisamos muy pocas veces.

Sonic de Higb

Queremos mostrarles los resultados que hoy tenemos publicados en relación al mismo de Higb que inhibe a esta vía Hedgehob, inhibe al SMO de forma que se activa de forma de impedir la proliferación de células tumorales.

En una fase I que justificó el desarrollo de fase II, se dio un porcentaje de respuestas objetivas, completas y parciales interesantes y además durable. 12,8 meses la duración mediana, para los que no son oncólogos una respuesta de 12-13  meses parece muy poco, pero para los pacientes a veces eso puede mucho. Sobretodo casos como el que hoy mostraba Miguel, que son excepcionales del Síndrome de Gorlin con basocelulares múltiples que quizás la única opción que puedan tener algunos meses más, con buena calidad de vida,  aunque estos tratamientos también pueden tener efectos colaterales adversos que pueden afectar la calidad de vida como vamos a ver.

El otro, cuyo trabajo también ya fue publicado, es el Sonic de Higb que también tiene el mismo mecanismo de acción con una respuesta parecida y una duración mediana similar a la que se vio en fase II de Higb que ahora les voy a mostrar. Que es este que se publicó en el año 2012, luego se actualizaron los resultados en un congreso.

La mayoría de los pacientes tienen carcinoma basocelular localmente avanzado, ya irresecable no candidato a radioterapia, o que se encuentran en zonas que no son apropiadas para la cirugía, que pueden determinar morbilidad o deformidad importante. Y lo mismo en relación a la radioterapia, y un porcentaje menor de pacientes tenían un cáncer basocelular diseminado, que se puede diseminar como cualquier tumor a hueso, pulmón cualquier órgano. Pero es bien poco frecuente por suerte.

Los metastásicos, la respuesta evaluada por un comité independiente de los investigadores 30%. Y para los localmente avanzados 43% con esta duración mediana que es algo menor que la que se veía en fase I de alrededor de 7 meses.

Ésto es para que vean lo que se puede lograr con estas drogas, se puede logar una respuesta parcial mayor, incluso completa y no es atoxico para nada, puede afectar la calidad de vida porque hay pacientes que lo toleran mal incluso hay muertes toxicas.

Es como cuando tenemos los reportes de casos con quimioterapia no forzamos la indicación del tratamiento sistémico, creo que en este caso tampoco. Hace un tiempo vimos el caso de un paciente, entre varios médicos, quien tenía múltiples basocelulares pero que a lo largo de 20 años había marchado muy bien con la cirugía. La cirugía le iba sacando cada una de las lesiones. O sea que el paciente se operaba y después de operado, el paciente andaba un tiempo bien. Pero como apareció el mismo de Higb, ahí a alguien se le ocurrió que, teniendo el paciente múltiples basocelulares, podía ser candidato a este tratamiento. Fíjense todo lo que le puede pasar, en vez de operarse e irse a su casa y estar unos meses o un año bien. El paciente puede tener espasmos musculares, incluso de grado severo, alopesia, alteración del gusto, fatiga, adelgazamiento, nauseas, diarrea. 7 pacientes en esta seria tuvieron un efecto grado V, es decir fallecieron y en 3 casos las causas se encuentran desconocidas. Si bien en general es tolerable el medicamento y la toxicidad se pude manejar, hay casos en los que se puede alterar la calidad de vida e incluso causar la muerte del paciente.

O sea que debe pensarse en el mismo de Higb, en aquellos casos y los mismos criterios de selección que se usaron en el estudio. En los que ya no hay lugar ni para la cirugía ni para la radioterapia.

Los resultados del Sonic de Higb, que es el último que se incorporó con el mismo mecanismo de acción. También se evaluó en pacientes con carcinoma basocelular localmente avanzado y metastásico y en dos dosis, 200 mg y 800 mg. Los resultados son similares a los que mostré. Tiene la proporción de pacientes que tuvieron una respuesta objetiva. Este es un reporte de los investigadores. Los resultados de las respuestas similares al otro caso, con respuestas completas muy pocas. La mayoría parciales e incluso parciales mayores como las que mostraban la foto del paciente. Y la duración de la respuesta que también como ven, no es nada maravillosa, de 7,6 meses la mediana en el caso de esta dosis y algo más de la otra pero las diferencias no salen ni son estadísticamente significativas. El beneficio clínico fue similar con 200 mg y 800 mg, pero por supuesto el perfil de seguridad es mucho más favorable, con la dosis más baja y es la que se recomienda para futuros estudios.

Con respecto a los costos, no conozco el del Sonic de Higb, pero el mismo de Higb sale 250 USD, cada comprimido. Esto es lo que tenía para mostrarles, recordarles que piensen en el mismo de Higb, solo cuando tienen un paciente como el que mostró Miguel o el que tiene una lesión como tras que mostró que no pueden ser controladas con cirugía ni radioterapia, porque no es un medicamento atoxico, ni para el paciente, ni para el sistema de salud.