Expone: Dr. Mauricio Cuello
Fecha: Agosto 2013
Cáncer gástrico. Nueva dianas terapéuticas.
Les agradezco muchísimo la invitación a Álvaro y a todos los organizadores. En la introducción voy hablar de los aspectos generales del tratamiento de cáncer gástrico, sobre todo del cáncer locoregionalmente avanzado y metastásico. De las vías moleculares ya que es crucial en el manejo del cáncer gástrico, revisaremos las opciones terapéuticas actuales, el estudio Toga, y de las perspectivas y las nueva dianas que están en desarrollo.
En cáncer gástrico es un enfermedad heterogénea en donde su subclasificación depende de muchos factores. Varían las anatomías, las histologías y también desde el punto de vista molecular y clínicos, esto es algo que tiene importancia médica en la clínica no solo para los médicos, para los administradores de salud, para patólogos, radiólogos, fibrogastroscopista, el abordaje de esta patología requiere que conozcamos estos aspectos.
La quimioterapia convencional hoy día se utiliza en neoadyuvancia, adyuvancia y con criterios paliativos ya que ha demostrado un beneficio claro cómo vamos a ver más adelante
¿Cuáles han sido los progresos?
Desde el mejor cuidado de soporte con una sobrevida aproximada de 4 meses, hemos ido adquiriendo en estos últimos 20 años nuevas estrategias la monoterapia a 5Fu con 7 meses de SV, Docetaxel con Cisplatino y 5Fu dan 9,2 meses en estadios avanzados, la combinación de la Capecitabine con Cisplatino dan 10,5 meses, el 5Fu + LV + Cisplatino dan 10,7 meses SV y el esquema XELOX que hoy por hoy gana terreno, es uno de los más utilizados da 11,2 meses. Por otro lado las nuevas drogas que han modificado en algo estos valores y las vamos a ver después de analizar esto, sobre todo aquellas drogas contra HER2. Las vías moleculares, en particular del cáncer gástrico sobretodo el de la familia de factor receptor de crecimiento epidérmico es una de las más importantes y es para la cual contamos con las estrategias terapéuticas más efectivas.
Cuáles son las alteraciones; para HER2 las conocemos bien es la sobreexpresión que se da en un 10 al 38%, tiene un valor pronostico y predictivo, después vamos analizar con más detalle cuando hablemos del estudio TOGA cual es el valor pronostico predictivo. Obviamente el Trastuzumab tiene un beneficio importante pero si nosotros miramos en detalle el estudio, el valor predictivo que tiene es útil, pero no es suficiente y dependemos de otros marcadores.
Las mutaciones de inhibidores para BRAF Con una frecuencia más baja. La pérdida de PIK3CA también es importante. En todas estas situaciones clínicas ha habido estudios de fase I,II y III. Esto tiene importancia clínica directa porque en todos los cánceres de estómago se pide que se haga la inmunohistoquímica para HER2. Yo estoy parcialmente de acuerdo, no veo porque algunos tumores tienen que testearse, porque eso se traduce al paciente que viene a consulta con angustias con presiones que son perfectamente validas pero que en realidad el beneficio que puede lograrse es escaso y muchas veces se pierde tiempo, se generan falsas expectativas. Y si miramos la tabla, viendo los porcentajes en función del tipo, cosa que muchas veces desconocemos, algunos tiene porcentajes muy bajos de expresión. Lo mas frecuentes es que sea una biopsia por fibrogastrocopia en volumen pequeño que dice adenocarcinoma y no mucho mas, no permite conocer en detalle si son difusos, no difusos, no es raro encontrar fibrogastrocopias que no dicen la topografía del tumor.
Si nosotros basados en métodos moleculares y la histología, vemos que la amplificación del HER2 para la intestinal parece que tiene una frecuencia aceptable, pero el difuso de un 2 a un 7 y tira mas a un 2. Después si vemos otras alteraciones en otros tipos de moléculas encontramos que la tinción para FISH es 1,4%, 2,2%. Es muy grande el impacto económico cuando hay que testear, para un paciente que tal vez no lo necesita.
Vías Moleculares y estudios clínicos.
El HER2 estay muy en boga en este momento, hay 26 estudios clínicos solo con Trastuzumab hay más de 20 estudios clínicos con Trastuzumab, Trastuzumab también tiene una fase III que no está en esta tabla pero está el resultado. También hay varios estudios con cetuximab fase III que fue negativo. En el caso específico del inhibidor del MET hay ………. que casi está terminando. Con Bevicizumab está el estudio AVAGAST que es muy interesante leerlo, al final me voy a detener a leer algo muy interesante que tiene que ver no solo con la enfermedad y la biología sino también con algunas características regionales, no con características étnicas, sino más bien de conductas asistenciales y de los oncólogos. Lo que si no hay dudas es que la anatomía patológica nos va a decir muchas cosas pero sin duda para definir el tratamiento médico dentro de 10 años o menos vamos a necesitar un secuenciador masivo y alguna otra técnica que valore mejor la expresión de genes porque no va a ser admisible no diferenciar las pequeñas categorías. La oncología va a ser cada vez más compleja. Por lo tanto hay que conocer las vías moleculares, saber cómo se alteran y por lo tanto tener una visión crítica. Nosotros en convenio con el Bayllor College podemos ofrecer esta técnica a los pacientes, hoy por hoy, en pocas patologías tiene un criterio asistencial, en el cáncer gástrico nunca lo he utilizado pero el costo en salud pública es muy elevado pero en breve el Instituto Pasteur en convenio con nuestro laboratorio va a comprar un IIlumina. Y vamos a tener a bajo costo este test. El testo logra aproximadamente 8.000 mutaciones en 745 genes vinculados al cáncer.
Cuáles son las bases racionales para utilizar Trastuzumab en cáncer gástrico HER2 positivo; Sabemos mucho de la mama como la Dra. Musto ya lo dijo, el cáncer gástrico expresado en estudios hasta la fecha en un 11 a 22% de los adenocarcinomas son HER2 positivos, en algunas situaciones es menor y otras superior.
Si uno mira el estudio TOGA los pacientes que participaron en Brasil tienen un porcentaje mucho más bajo, no se sabe si es una cuestión técnica o racial. Pero no es igual la distribución en función de la expresión, nosotros en Uruguay no tenemos estudios y desconocemos la expresión nuestra, también desconocemos la cantidad de tumores difusos, la cantidad de tumores gastroesofágico, no tenemos un conocimiento real de cuál es la situación de la patología. Por consiguiente no tenemos un conocimiento real de cuál va a ser el impacto económico de esto. Entonces creo que los administradores de salud también tienen un rol especial en esto porque son cosas que tienen que conocer. No hay que decir que no, basados en los costos que se manejan en USA o Europa y tampoco decir si, fácilmente. Nosotros tenemos que definirlos epidemiológicamente, histológicamentey molecularmente, después ver cuánto cuesta y decir sí o no. Cosa que no se hace y tenemos el caso por ejemplo del Tarceva que es un inhibidor de EGFR, que se usa para cáncer de pulmón, si nosotros calculamos en que en Uruguay mueren 1.200 personas por este cáncer y la mitad son adenocarcinomas y si sobre esos calculamos que un 15% aproximadamente pueden estar mutados tenemos que tener unos 50 o 60 de pacientes que pueden ser beneficiados, bueno en dos años el Fondo Nacional de Recursos solo compro para 20. ¿Qué pasa? el sistema está, la biología está y los médicos no pedimos el test. Los perjudicados son los pacientes, por ello tenemos que estar mancomunados con los administradores y definir con exactitud las conductas. También paso en la mama al principio, el porcentaje de evolución en la utilización del Trastuzumab también fue en aumento. Y colocar en la práctica clínica una conducta, lleva un promedio de 17 años. Y no solo depende del médico, depende de la realidad administrativa, del país, no es algo tan fácil de definir.
Conocemos bien cuáles son las funciones del HER2 y como actúa la molécula Trastuzumab y eso llevo al diseño del estudio TOGA. Es un Fase III, randomizado, abierto, internacional y multicéntrico, en realidad la mayoría de los pacientes son asiáticos, en todos los estudios clínicos de carcinoma gástrico la inmensa mayoría de los pacientes son asiáticos, siendo otra la realidad y no hay que trasladar por ello de buenas a primeras los resultados. 3.800 pacientes donde 810 eran HER2 positivo el 22,1% en Brasil rondaban el 11% con carcinoma gástrico avanzado. El uso de 5Fu o capecitabine con cisplantino fueron de 290 pacientes. El brazo experimental fueron 294 pacientes. La opción de usar capacitabine o 5Fu dependía del oncólogo por lo que no estaba pactado previamente. Y se estratificaron esos grupos en función de si se trataba de carcinoma gástrico avanzado vs metastásico, ver si era cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica. Si tenía una enfermedad medible vs no medible ECOG-PS 0-1 vs 2 quien trata con capecitabine vs 5F. El esquema de Capecitabine era de 1000 mg/m2 cada 12 hs de día 1 al 14, cada 3 semanas por 6 semanas. El 5-Fluorouraciclo es más o menos lo mismo 800 mg/mt2 cada dia iv en infusión continua de 1-5 cada 21 días x 6. El Cisplatino 80 mg/m2 cada 21 días por 6 semanas. Y el Trastuzumab con una dosis de 8 mg/kg dosis carga seguido por 6 mg/kg cada 21 días hasta PD.
Los objetivos del estudio TOGA son la sobrevida global. Los secundarios son la sobrevida libre de progresión, el PES, TTP, ORR. Porcentaje de beneficio clínico, duración de la respuesta, la calidad de vida, la seguridad, la intensidad del dolor, el consumo de analgésicos, cambio de peso y farmacocinética. El tamaño de la muestra solo se calcula para la sobrevida global, entonces toda la información que viene posteriormente hay que detenerse para ver si el estudio estaba diseñado para lograr el objetivo. La sobrevida global se calculaba en base a una mejoría de 3 meses que con hazard ratio de 0.77 y un error alfa de 0.05, para una potencia de 80%, 584 pacientes randomizados 1 a 1. Se realizaron dos análisis interin uno de 230 y el otro de 145 eventos.
Los criterios de inclusión, tenian que ser carcinoma de estómago de la unión esofagogàstrica, localmente avanzado y metastasico con enfermedad medible o no, HER2 positivo con una evaluación central con PS menor a 2. No podrían ser pacientes que hayan recibido quimioterapia adyuvante en los 6 meses previos, tampoco quimioterapia en una enfermedad avanzada, una FEVI menor a 50 y una creatinina menor a 60. En las características demográficas estaba muy bien balanceado en la edad, peso, en las regiones el 55% eran asiáticos con un porcentaje muy bajo que eran americanos, otro porcentaje importante era en Europa y también hubieron otras nacionalidades como Australia. En cuanto al tipo el intestinal fue el más frecuente, que tiene que ver con la fuerte presencia de asiáticos, no es lo mismo en nuestras latitudes, el difuso era muy bajo y el mixto tenía un valor intermedio bajo. En cuanto a factores de estratificación, también bien balanceado en todos los aspectos. Y este es el objetivo primario que se cumplió en un orden de diferencia de 3 meses no con exactitud pero lo lograron en 11,1meses de SVG para el brazo control, que es una sobrevida difícil de lograr, siendo la SVG de 13,8 meses para el brazo con Trastuzumab. La mediana es alta de sobrevida pero si ustedes analizan el tiempo promedio que se tomó Trastuzumab fue de 4,9 meses. Eso ¿cómo se interpreta? Si la sobrevida de progresión es más baja, seguramente en la mediana se logra porque un porcentaje de pacientes que hoy tienen beneficio después reciben segundos tratamientos sino no se explica el tiempo de consumo de Trastuzumab. Y esto también explica algo que tiene que ver con las toxicidades. El objetivo secundario que fue la sobrevida libre de progresión fue de 5,5 y 6,7 meses. Esto es interesante porque tiene relación directa con el valor y la capacidad de predicción. Nosotros manejamos el concepto de hER2 para cáncer gástrico que es predictivo en respuesta en pacientes con uso de Trastuzumab, el porcentaje de respuesta global es de 47,3%. Es decir que menos de la mitad de los pacientes van a responder, eso también hay que tenerlo en cuenta a la hora de presentarse adelante del paciente y asignarle un tratamiento. Tengo que conocer la capacidad de predecir respuesta o de cómo se va a utilizar. Respuesta completas prácticamente no hubieron, si muchas respuestas parciales. Y cuando vemos los análisis por subgrupo los asiáticos responden mejor que los americanos, pero son muy poquitos en el total. Los asiáticos llegan a la línea y cuando llegamos a los resultados de HER2, tal como lo dijo la Dra. Musto los beneficiados son aquellos que tienen +++ y FISH positivos.Que en el estudio fue un resultado relativamente bajo y no fue diseñado el estudio para demostrar beneficios exclusivamente en ese grupo. Igual la diferencia es más que considerable. Y esta comparación que también se mostró de 16 meses la sobrevida para pacientes que tienen altos niveles contra 11,8 que era el otro grupo. Igual insisto que la mayoría de los eventos se dan previo a la mediana y esto es porque el número de los que se benefician es menor y mucho menos prolongado y tiene que ver con la utilización de segundas líneas. Es decir los pacientes progresaban, en la mediana eran 4,7 meses pero siguen vivos porque seguramente reciben segundas líneas. Y cuando vemos la distribución de segundas líneas según la región nos encontramos en relación directa con lo que hacemos nosotros, si yo les pregunto a los oncólogos presentes cuantos tratan en segundas líneas los carcinomas avanzados, seguramente hay, pero son pocos, una minoría.
Causas de muerte, muerte por progresión la diferencia es sustancial 167 en el brazo de quimioterapia contra 148 en el brazo que combina Trastuzumab. Y la mortalidad en relación al tratamiento hay 3 muertes en el brazo de quimioterapia y 10 en el Trastuzumab que serían un 5% o 4% de mortalidad. Hay que decirle al paciente que la chance sea de un 47% en respuesta y la chance de morirse un 4%.
La seguridad, en eso no hubo grandes diferencias en aspectos hematológicos y en los no hematológicos, lo que preocupaba en particular eran los cardiovasculares y prácticamente no hubieron diferencias porque el tratamiento era mucho más corto, si se compara con la mama que se trata por un año cuando es metastásico y cuando es adyuvancia se hace en 18 ciclos, acá se trataron por 4,9 meses. Pero no hay lugar a dudas que el Trastuzumab es una herramienta terapéutica importante aprobado por varias organizaciones, siendo la primera opción terapéutica en primera línea más allá de que se pueda disponer o no de este medio y este número de 13,8 es para la población global, parecería ser que la población que da positivo para HER 2 tiene mayor beneficios.
Cuáles son las perspectivas; ver qué pasa con el tratamiento de mantenimiento, ver qué pasa en combinación en segunda línea, en estrategias con criterio curativo neoadyuvancia o adyuvancia, y casi todos los estudios apuntan al Trastuzumab-DM que es una nueva molécula, Trastuzumab se acerca al final del usufructo por su patente, por lo que probablemente baje el costo sensiblemente y el interés se desplace a otras moléculas una de ellas es ésta, que combina el fármaco que tiene una doble acción la de Trastuzumab y la de un quimioteràpico y el centro del tema seria encontrar una estrategia para revertir la resistencia abriéndose un abanico gigantesco porque el número de las nuevas moléculas que buscan combinarse con Trastuzumab es infinito. El estudio más prometedor puede ser el Everolimus que en segunda línea logra una sobrevida mediana de 11 meses y se está desarrollando el de fase III.
La angiogénsis es una herramienta importantísima, muy prometedora y difícil de encontrar a pesar de los millones que se han gastado para acciones terapéuticas efectivas. En tumores cerebrales en segunda línea empiezan a tener valor, es discutible en pulmón, cada vez gana terreno en primera línea y en combinación con la quimioterapia y también se han intentado estudio en cáncer gástrico. En cáncer gástrico se intentó desarrollar el estudio llamado Avagast que combinaba el cisplatino con Bevacizumab contra Xeloda y Cisplatino más Placebo, no me voy a detener mucho en este estudio pero mostro un beneficio de 2 meses pero no era estadísticamente significativo y otra vez sobrecargaba el estudio de pacientes asiáticos, menos europeos y americanos. La sobrevida libre de progresión si fue significativa y llama la atención porque los pacientes tienen una progresión tardía pero no tienen beneficio en cobrevida global. Muchas veces porque se tratan después y hacen otras segundas líneas de tratamiento.
Si se analiza el estudio únicamente para Asia y Europa el estudio da positivo. Si se agregan a los Americanos el estudio no da positivo y esto tiene que ver con que el 66% de los pacientes asiáticos recibieron otros tratamientos y el 31% de los europeos, pero en América apenas el 20% de los pacientes después que progresaron se trataron entonces es muy difícil traducir estos resultados a nuestra realidad.
Hay múltiples vías relacionadas con el carcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica pero es obvio que hay que terminar con el desarrollo indiscriminado de nuevas drogas gastando millones de dólares y después darse cuenta que va a funcionar en poblaciones de 4 o 5%, el desarrollo de drogas se dirige a estas vías, y se debe tratar poblaciones seleccionadas no solo por el gen que es uno de los factores, sino por todo un montón de elementos que tienen que tomarse en cuenta. Y tenemos que hacer investigación translacional en otras áreas, es obligatorio conocer que pasa con estos tumores, ya hay por lo menos dos trabajos que dicen que en el cáncer de mama la frecuencia de triples negativos es la más alta en Uruguay que en el resto del mundo. El porcentaje de HER2 parece ser inferior al de otros países. Hay un estudio que presentamos en el ASCO hace dos años en cáncer de pulmón que muestra el porcentaje de mutaciones del EGFR en Latinoamerica es completamente diferente al de USA y muy próximo a los orientales y se ve que las poblaciones indígenas que a través del estrecho de Bering vinieron a Sudamerica pueden tener en común características que expliquen ese comportamiento. En Mexico también en importante porque se desarrolla por el humo de la cocina. Entonces está bien que la información general iniciada en otros países puede funcionar como una medida inicial pero nosotros necesitamos respuestas propias y luchemos para tenerlas publicadas en una revistas médicas. Pero si no investigamos para nosotros, tratamos mal y gastamos mal. No solo la biología importa, también la aplicación de nuevas estrategias adaptadas a nuestras realidades y tenemos que auditar nuestros propios resultados. Eso como lo hacen los patólogos, pero tenemos que volver sobre los datos que tiene el Fondo Nacional de Recursos, el comportamiento en cáncer de riñón es similar al estudio pero, que pasa en la adyuvancia de mama, que pasa con los pacientes que tratamos con Tarceva, tenemos q conocer como funciona en nuestro medio un nuevo fármaco. Creo que hay que abordar en cáncer y en cualquier situación hay que tener una estructura previa, hay que pensarla y después hay que trabajarla, poner el hombro y esforzarse para que nuestros pacientes lleguen al mejor objetivo y se beneficien.
Muchas Gracias.[/fusion_text][/fullwidth]
