Expone: Prof. Adj. Dra. Cecilia Castillo
Fecha: Agosto 2019
Buenos días para todos, muchas gracias a por organizadores por la invitación y bueno, a mí me toca hablar de cáncer de mama y las nuevas terapias y su beneficio clínico en los últimos 10 años.
Y bueno obviamente vamos a tener que separar el cáncer de mama precoz de lo que es el cáncer de mama avanzado.
Bueno, las estrategias terapéuticas evaluadas en los últimos 10 años, obviamente que incluyen más que las nuevas terapias, tratamientos antiguos como la quimioterapia, la hormonoterapia que no es el tema de hoy, pero han tenido resultados más favorables, que las nuevas terapias. Pero me voy a focalizar en el subtipo HER2 que es aproximadamente el 20% de los canceres de mama y el objetivo de los estudios en la última década, ha sido poder reducir aún más, la mortalidad de cáncer de mama HER2 positivo precoz, en pacientes que son tratadas con quimioterapia y Trastuzumab adyuvante.
Esto es para recordar cual es el beneficio del Trastuzumab a la quimioterapia adyuvante, hay un meta análisis de Crocain en 2012 que demuestra que el Trastuzumab agregado a la quimioterapia, en tumores con axila positiva o en mayores de 1 cm, reduce el riesgo de recaída en aproximadamente un 40%, el riesgo por muerte en alrededor de un 36%, con un beneficio absoluto en sobrevida que va de un 6 a 8% a 10 años según el estudio analizado.
Y cuales han sido las hipótesis que han manejado los investigadores para tratar mejorar esos resultados en Cáncer de mama HER2 positivo.
Bueno por un lado buscar una mayor inhibición en la vía del HER2 sumando otro agente anti HER2 y buscando el doble bloqueo del receptor.
Por otro lado, buscar que la duración de la inhibición de la vía HER2dure más en el tiempo. También sumando otro agente diferente al Trastuzumab ya que sabemos que en el estudio de ERA el Trastuzumab adyuvante, 2 años de Trastuzumab ha demostrado ser superior al año de Trastuzumab adyuvante y como ultima estrategia utilizar una terapia anti HER2 que podría ser más efectiva en lugar del Trastuzumb a modo de selección de pacientes de más alto riesgo.
Estas son las nuevas terapias investigadas en estos últimos 10 años con diferentes mecanismos de acción que por razones de tiempo no las vamos a explicar en este momento. Pero son todas terapias diferentes en su mecanismo de acción al Trastuzumab. Es 2006 tenemos resultados en adyuvancia positivos, con Trastuzumab adyuvante, entre 2015y recientemente en 2018 tenemos los resultados de los nuevos estudios en adyuvancia en cáncer de mama precoz HERD2 positivo.
Y desde ya, les voy contando el final de la historia, lamentablemente no hay evidencia en estos nuevos estudios, de que estas estrategias con buenas hipótesis planteadas, hayan tenido un impacto en la sobrevida global de las pacientes.
Rápidamente uno de los estudios en adyuvancia, donde se evaluó el agregado del Lapatinib al Trastuzumab, el doble bloqueo que hablábamos, este es el brazo inferior del Lapatinib monodroga que debió cerrarse tempranamente, por resultados inferiores por estas curvas no muestran una diferencia en la sobrevida de enfermedad por lo tanto es un estudio que dio negativo y además mostro más toxicidad con el doble bloqueo.
En ese mismo sentido y más recientemente, en 2017 tuvimos los resultados en neoadyuvancia donde lo que se evaluó fue el agregado del Trastuzumab con quimioterapia hay un estudio con fase III en cáncer de mama con axila positiva o mayor de 1 cm y podrán ver estas curvas que parecen casi superpuestas en realidad tiene una diferencia muy pobre en lo que tiene que ver con la sobrevida a 3 años es menor al 1% y a pesar de ser un resultado estadísticamente significativo, es significativo, todos los podemos ver.
Visto de otra forma y traducido de otra manera, es necesario tratar 112 pacientes con Trastuzumab con tal de evitar recaídas, que no solo incluyen muertes sino segundos tumores contra la mama contralateral, una recaída locorregional. O sea que no estamos hablando de evitar muertes sino solo evitar una recaída y hasta el momento esta estrategia no ha tenido un impacto en la sobrevida de las pacientes si bien se espera un seguimiento más prolongado, pero no quiero ser pesimista pero no creo que se pueda lograr demostrar un impacto en la sobrevida.
Se han analizado subgrupos para este estudio de más riesgo, pacientes con axila positiva o con receptores hormonales negativos, estas diferencias en la sobrevida libre de enfermedad, aumentan algo, menor al 2% también pensamos que estas diferencias no son clínicamente significativas y no hay que olvidar que agregar Trastuzumab, agrega toxicidad. Hay un 7% más de pacientes que presentan toxicidad grado III con la combinación. En el mismo sentido hay un estudio fase III, se intenta prolongar el bloqueo de HER2 con Neratinib un inhibidor de tironsinquinasa más potente porque es irreversible y bloquea a tres de los receptores de la familia de los factores de crecimiento epidérmicos. Se seleccionan un grupo de pacientes con algo más de riesgo con axila positiva o enfermedad residual post neoadyuvancia. Otra vez, si vemos unas curvitas que apenas se separan en sobrevida libre de enfermedad un 2,5% a 5 años, sin resultado aun en sobrevida global con una toxicidad bastante importante, sobre todo toxicidad grado III a nivel intestinal. 40% de los pacientes que reciben Neratinib por un año, tienen diarrea grado III o más y eso implica al menos 7 deposiciones al día, por lo que pueden imaginar que es una toxicidad bastante importante para este magro beneficio que aún no se traduce a la sobrevida global y por lo tanto decimos que no es clínicamente significativo.
Ahora sí, para no ser tan negativos vemos un poco de luz y vemos este estudio con un resultado prometedor, acá que selecciona pacientes de más riesgo que recibieron quimioterapia con al menos tres ciclos de Trastuzumab y quimioterapia neoadyuvante con Taxano y las pacientes que quedan con enfermedad residual invasora en la mama o axila, fueron randomizadas a Trastuzumab que es lo que habitualmente hacemos o TDM-1, Anticuerpo Monoclonal conjugado con un agente citotóxico para ver si eso podía tener algún impacto en la sobrevida de las pacientes. Decimos que es un resultado interesante y algo más prometedor, ahora si vemos que seguimos hablando de sobrevida libre de enfermedad, se separan algo más las curvas con una diferencia del 11%. Este seguimiento del estudio que es de 3 años, si bien se muestra que habría una tendencia a mayor sobrevida con TDM-1, ésta no es estadísticamente significativa, habrá que esperar un mayor seguimiento para tener el análisis final de la sobrevida lo cual es muy importante, porque como ustedes verán acá: el TDM-1 se asocia a un 10% más de toxicidad grado III e incluso hay un 20% de los pacientes que no pueden continuar con TDM-1 durante un año debido a los efectos tóxicos.
Resumiendo entonces, las nuevas terapias en neoadyuvancia para este tipo HER2+ como decíamos al principio, no hay evidencia que tenga un impacto en lo que es sobrevida global para las pacientes. Los resultados lamentablemente no son comparables a los resultados que vimos con Trastuzumab adyuvante a partir del 2006. Es necesario poder diferenciar lo que es un beneficio clínico versus una significancia estadística. Y bueno, aguardaremos con mucha esperanza los resultados en sobrevida del TDM-1 para enfermedad residual post neoadyuvancia que sabemos es un subgrupo de más riesgo de muerte y de recaída.
Cáncer de mama metastásico y las terapias utilizadas
Y bueno ahora pasando al cáncer de mama mestastásico, vamos analizar por subtipo biológico.
No olvidar que el nuevo objetivo de las terapias es demostrar que las pacientes viven más o con una mejor calidad de vida. En el cáncer metastásico HER2+ todos sabemos hay un antes y un después de las terapias HER2, la quimioterapia asociada a estas terapias ha logrado cambiar el pronóstico y evolución de la enfermedad con resultados impactantes en la sobrevida global que ahora les voy a mostrar. Incluso algunos hablan de enfermedad crónica en pacientes respondedores. Y el principal beneficio para este subtipo biológico metastásico, deriva del agregado del Pertuzumab al Trastuzumab en primera línea y quimioterapia en primera línea, resultado que vimos en el estudio Cleopatra.
Por suerte estos resultados no solo se ven en los estudios clínicos, también se ven en los estudios de la vida real y vemos como en el tiempo, este estudio en EEUU en más de 10.000 pacientes y como la expectativa o la mediana de la sobrevida ha avanzado según pasa el tiempo en donde la mayor ganancia del beneficio se ve desde la incorporación del Pertuzumab a partir del 2010 al 2015 con una diferencia de 15,7 meses concordante con lo que muestran los estudios. Rápidamente este es el diseño del estudio Cleopatra que las pacientes en primera línea fueron randomizadas al doble bloqueo en HER2 con Pertuzumab-Trastuzumab. Deben recibir quimioterapia al menos 6 ciclos de Doxcetacel vs Trastuzumab-Doxcetacel. En paréntesis, este doble bloqueo asociado a la hormonoterapia no ha demostrado un beneficio en sobrevida global como si se ha demostrado en la asociación de quimioterapia. Los pacientes luego de esos 6 ciclos deben continuar con el doble bloqueo o con el Trastuzumab en el brazo control hasta progresión lesional.
Y esta es la curva de sobrevida global, ven la diferencia de la sobrevida mediana clínicamente y estadísticamente, significativa de casi 16 meses con el seguimiento mediano de 50 meses para el estudio.
Quise mostrarles las tablas donde se mencionan las terapias subsecuentes, los dos brazos estaban bien balanceados, incluso las terapias que podría tener un impacto en segunda y terceras líneas como es el TDM-1 y el uso del Lapatinib y Capcitabine estaban bien balanceados o sea que esto nos habla a favor del impacto de utilizar las terapias combinadas desde el inicio y no porque hay un desbalance en los tratamientos subsecuentes.
Obviamente agregar esta terapia se asoció, si bien no incrementó la toxicidad cardiaca que era uno de los riesgos que se pensaba que podría tener esta combinación, si se asocia a más toxicidad sobre todo durante la época donde uno asocia la quimioterapia y con el doble de riesgo de neutropenia febril.
Estudio Emilia y Teresa ¿Qué se descubrió?
Y recientemente en ASCO 2019, pudimos tener el reporte con mayor seguimiento de este estudio que demuestra un aumento de la sobrevida que no tiene precedentes en el cáncer de mama metastasico HER2+ y es por eso que decía que algunos, hasta se animan a hablar de enfermedad crónica.
Miren con un seguimiento de 8 años la sobrevida alcanzada puede llegar al 37% para estas pacientes. En segundas líneas y posteriores para cáncer de mama metastásico HER2+ también hay evidencia de beneficio clínico con aumento significativo de la sobrevida global. Hay dos estudios claves, son el estudio Emilia y Teresa, donde el TDM-1 fue comparado con el tratamiento estándar, luego de la progresión a una o más terapias anti HER2 y sí se demostró, ese beneficio en sobrevida global. Es de destacar que en estos estudios, no se incluyeron pacientes que habían progresado al estándar de primera línea que estábamos hablando hoy porque fueron diseñados previo a mostrarse el beneficio del doble bloqueo, mas Docetaxel o sea que es desconocido de todas formas cual es el impacto, luego de este doble bloqueo, agregar TDM-1. Acá no los quiero aburrir, pero quiero mostrarles en segunda línea, las diferencias en sobrevida a favor del TDM-1 versus el estándar. En ese momento que era Capecitabine-Lapatinib, eso fue publicado en 2012 a pesar de un cross over al brazo de TDM-1. Y lo mismo en tercera línea y posterior, el estudio Teresa, pacientes que habían recibido al menos dos terapias anti HER2 por cáncer de mama diseminado y un Taxano, también una ventaja a favor de la sobrevida global del TDM-1 de 6.9 meses a pesar también de un cross over de casi el 50% de las pacientes y una cosa importante el TDM-1 no aumento la toxicidad grado III y IV cuando se comparó en el estudio Teresa en el otro brazo que no mencioné, que era una terapia a elección del investigador, con o sin terapia anti HER2 asociada diferente al TDM-1, que la recibieron la mayoría de los pacientes. Y en el caso del estudio Emilia que era en segunda línea y se comparó con Capecitabine-Lapatinib la toxicidad grado III-IV fue menor. Así que parece ser mejor de lo que teníamos como tratamiento estándar y todavía no se aporta un beneficio en la sobrevida global.
Pasamos ahora al subtipo más frecuente en el cáncer de mama mestastásico, son aproximadamente el 65% que son aquellos tumores que tienen receptores hormonales positivos y HER2-. Es a partir del 2012 que aparecen las nuevas terapias y entonces hay una nueva opción para tratamientos para estos subtipos biológicos, que es la hormonoterapia asociada a las terapias biológicas. Cuyo objetivo es prevenir o retrasar la resistencia de la hormonoterapia. Se pueden agrupar en 3, por el tipo de mecanismo de acción Everolimus que es un tipo de inhibidor mentor. Inhibidores de CDK4-6, Palbociclib y Ribolciclib y un inhibidor de la tirosin kinasa con resultados muy nuevos publicados.
La vedette son los inhibidores de CDK4-6, en primera línea, asociados a la hormonoterapia. Y tenemos al menos 4 estudios grandes de fase III, con más de 600 pacientes, 3 de ellas post menopáusicas 1 en pre menopáusica donde se evalúa cual es el beneficio de agregar un inhibidor de CDK4-6 al tratamiento con un inhibidor de aromatasa en el caso de las post menopaúsicas. O a un inhibidor de aromatasa y tamoxifeno asociado a supresión ovárica en el caso de las premenopáusicas.
El objetivo primario del estudio fue la sobrevida libre de progresión, que como ven fue bastante impactante, porque alcanzo hasta 10 meses para la mayoría de los estudios y en eso ha sido bastante consistentes los resultados de los 4 estudios. Es un beneficio estadísticamente significativo, es bastante claro con las curvas de sobrevida libre de progresión, ven el beneficio del agregado del inhibidor de CDK4-6 que con una diferencia absoluta de 10,3 meses la sobrevida libre de progresión. Para la mayoría de estos estudios la sobrevida no ha sido reportada aun, son estudios con un corto seguimiento. Recordemos que estas pacientes tienen sobrevida mediana de hasta 40 meses. Pero para el estudio monalisa 7, que es el estudio que se desarrolló pre menospáusico, si en ASCO 2019 se muestra que hay una sobrevida estadísticamente significativa. Mientras que la sobrevida mediana para el grupo placebo 40 meses, no fue alcanzada para el subgrupo que recibió Ribociclib más hormonoterapia. La sobrevida estimada a 3 años y medio es de 70,2 con el Ribociclib versus 46, es decir una diferencia de 24 pacientes más vivas a los 3,5años.
Así que por primera vez se pudo demostrar que los inhibidores CDK4-6 en primera línea tienen, un beneficio en la sobrevida.
Riesgos de toxicidad en las terapias biológicas
Nada es gratis en la vida así que los inhibidores CDK4-6, aportan ese beneficio en la sobrevida global, pero si se asocian a mas toxicidad a grado III y IV que alcanza hasta el 75-80% en el caso del Palbociclib y Ribolciclib. Esta toxicidad sobretodo, principalmente debido a la neutropenia pero con bajo riesgo por suerte de neutropenia febril y que en general se maneja bien con reducción de dosis o interrupción del tratamiento. Mientras que para la Dinaciclib la toxicidad es más frecuente en todos los grados es la diarrea.
Bueno, en suma, sobre las terapias biológicas y sobretodo la hormonoterapia para este subtipo, donde hay un mayor beneficio clínico, en primera línea y con aumento de la sobrevida global ha sido demostrado en las mujeres pre menopáusicas donde se usa un inhibidor CDK4-6 en este caso el Ribolciclib asociado a supresión ovárica y hormonoterapia. Ahí tienen la sobrevida estimada a 3 años y medio si la diferencia del 24% para este subgrupo. Es esperable, no tenemos los resultados aun para los otros estudios, que fueron desarrollados en las post menopáusicas, pero pensamos que es esperable tener resultados comparables en sobrevida global y es lo que vamos aguardar en los próximos meses. Y en segunda línea las terapias biológicas más la hormonoterapia, no han llegado a demostrar ningún impacto en la sobrevida global. Lo que tenemos hasta ahora es un aumento en la sobrevida libre de progresión mediana que según el estudio esa diferencia es de aproximadamente 5 o 6 meses. Eso podría tener una ventaja, como es el retraso en el cambio de tratamientos. Pero la gran desventaja son los costos y la toxicidad. Esta es la diferencia que les hablaba en la sobrevida libre de progresión de agregar un inhibidor de CDK4-6 al Fulvestrant en segunda línea, sin impacto en la sobrevida global, reportados en Paloma 3. Lo mismo para el Exemestano Everolimus que es otra de las terapias biológicas evaluadas, no hay diferencia en la sobrevida mediana, la toxicidad es muy alta e incluso se han reportado muertes toxicas y más recientemente el Aplelisib para un subgrupo de pacientes con mutaciones Pip3K, que también muestra beneficio en la sobrevida libre de progresión mediana en un estudio muy reciente y sin datos en sobrevida global y con mayor toxicidad.
Terapias en el cáncer de mama triple negativo
Dos segundos de cáncer de mama tripe negativo, no puedo dejar de hablar de esto. Porque es el primer estudio fase III con inmunoterapia, ya que tanto se ha hablado en todos estos años de beneficios en otros tumores. Fue publicado en 2018 “Cáncer de mama triple negativo”, la sobrevida mediana de estos tumores es de 18 meses, todos saben que es muy agresivo. Se comparó Atezolizumabumab mas Nabpaclitaxel versus Nabpaclitaxel y el objetivo del estudio fue evaluar la sobrevida libre de progresión en toda la población a tratar y en la población PDL1+. Y si bien hubo un modesto aumento en sobrevida libre de progresión, solo 2,5 meses de diferencia. Este año en ASCO todavía no está la publicación, se muestra que con un seguimiento mayor no hay diferencia estadísticamente significativa para el uso de la inmunoterapia para este cáncer de mama triple negativo que tanta expectativa había llevado. Hay un análisis de laboratorio para el subtipo PDL1+, van a ver una diferencia importante para este subgrupo que les va a impresionar, va a pensar que si se benficia en sobrevida global. Pero el test estadístico que se diseño se llama “test estadístico jerárquico” y cuando se plantea este tipo de estudio si no hay un beneficio en la sobrevida para toda la población pierde valor desde el punto de vista estadístico para el subrgrupo PDL1+ y a pesar de la diferencia en la sobrevida mediana de 7 meses no podemos decir que hay un beneficio demostrado para el subgrupo PDL1+.
Resumiendo cáncer de mama metastásico el objetivo de las terapias como decía la Prof. Lucia Delgado es que las personas puedan vivir mas o con mejor calidad de vida.
Bien demostrado para el cáncer de mama sub tipo HER2 +, la primera línea la asociación de Pertuzumab, Trastuzumab y Docetaxel, alcanza sobrevidas medianas de 57 meses vimos un aumento de la sobrevida sin precedentes como les mostré con los resultados a 8 años.
También en segunda línea posterior el TDM1 nos aporta una ganancia en la sobrevida mediana de 5 a 7 meses con mejor tolerancia que con los tratamientos estándar. Para el subtipo receptor + HER2-, evidencia reciente del aumento de la sobrevida global. En primera línea como decimos el agregado de una terapia biológica al hormonoterapia pre menopáusica, muestra esa ventaja en sobrevida global y lamentablemente para el resto de los estudios analizados como ser la inmunoterapia en cáncer de mama tripe negativo en primera línea o todas las otras terapias biológicas que mencionamos asociadas a hormonoterapia con el subtipo con receptores positivos con HER2- lo que vemos es un aumento muy modesto en la sobrevida libre de progresión mediana que va entre 2 a 6 meses, que no se ha trasladado en un beneficio en sobrevida global o beneficio que aun desconocemos con aumento de toxicidad y de costos. Y sin evidencia de que estas terapias mejoren la calidad de vida de nuestros pacientes, por lo tanto, para estos estudios, no hay un beneficio clínico demostrado. Muchas gracias.
