Expone: Dra. Silvana Signorelli

Fecha: Agosto 2016

Tenemos cuatro escenarios bien claros, uno en el que el paciente el resecable entonces vamos hablar de la adyuvancia. El borderline está un poco en la penumbra para los oncólogos, no así para los cirujanos. Para los oncólogos cuando nos enfrentamos que no entendemos si es borderline o es un irresecable. De esa discusión que tienen los cirujanos ellos llegan al convencimiento de que estamos ante un borderline pero al oncólogo le cuesta, separar esas dos eventualidades. Y nos parecería que se trata de la misma manera, en principio y después el metastásico que claramente y desgraciadamente es el que manejamos más.

Un desafío

Otra cosa en la que quería hacer énfasis antes, es como todo lo que planteamos no tiene nada que ver con la diaria, cuando se nos presenta el paciente. El paciente de oncología, visto desde el punto de vista de la clínica oncológica, cuando es un cáncer de páncreas es un desafío diferente con aquel paciente que vemos en una consulta. Tal vez sea el paciente que vemos por primera vez y sabemos que se va a morir, hagamos lo que hagamos. Entonces eso, no solo es un desafío, sino que además uno tiene que intentar desde el punto de vista médico levantar eso y que el paciente tenga esperanza en el tratamiento que le vamos a proponer. Cosa que es muy difícil porque como oncólogos a veces sabemos que dentro de muy poco ese paciente no va a estar sentado adelante, lo vamos a ver en la cama en los últimos días o lo vamos a ver en cuidado paliativos y sin embargo lo vamos a tener que salir de ese escenario del que estamos convencidos y ponernos en el aquí y ahora  diciéndole “vamos arriba” y cuando nos piden las estadísticas que al clínico nos hace meternos en líos, decirle al paciente que no, que su situación es personal y diferente. Todo eso nos lleva al quehacer diario con el paciente que no lo vamos a ver plasmado aquí ni en los estudios pero es la realidad.

Sobrevida

Se demostró mediante un análisis multivariado que los pacientes que completaron la quimioterapia programada de 6 meses, eran los que tenían mejor sobrevida. Pero solo para aquellos que la habían completado. No hubo diferencia significativa entre los dos brazos de tratamiento, ni en cuanto al inicio precoz ni al no precoz, de la cirugía tomándolo como 8 semanas del inicio de la cirugía, al momento del inicio de la adyuvancia y el grupo de pacientes nuevamente, que complementaron el tratamiento de 6 meses  de 5 Fu y gemcitabine  tuvieron prolongación de la sobrevida.

Hasta que en un metaanálisis en el 2015, hay una demostración de todos los trabajos que hubo y un aumento de la sobrevida global a favor del brazo con gemcitabine en relación al resto. Como que, la gemcitabine sola, puede ser tan efectiva como cualquier otro esquema toxico, por el empleo de más drogas. En las guías de la NCCN están categorizados los tratamientos, en cuanto uno es fuertemente recomendable y  después están otros no tan fuertemente recomendables pero que también se pueden utilizar. En 2016 el planteo de una QT adyuvante es gemcitabine sola, o sino 5 Fu  que en el caso también podría ser capecitabine. Estos son los dos esquemas que están aceptados como adyuvantes a la cirugía curativa. Pero también en ASCO de 2016 se presentó un trabajo, el ultimo que se hizo que es multicéntrico, la cual fue presentado en forma de resumen y el cual habla del que el tratamiento de gemcitabine más capecitabine por 6 meses podría ser el tratamiento estándar de elección. Es la primera vez que en adyuvancia, estaríamos utilizando dos drogas: gemcitabine más capecitabine y esto nos da más confianza porque es un medicamente muy bien tolerado y los pacientes después de haber pasado una cirugía como la que han pasado, en realidad a plantear tratamientos con muchas drogas  que ya sabemos que los vamos a exponer a una toxicidad perse de la quimioterapia, no es un planteo que nos guste mucho hacer. Sin embargo dado que el gemcitabine, nos ha dado mucha confianza porque el paciente lo tolera y es lo que hemos venido haciendo hasta ahora. Al paciente operado le ofrecemos gemcitabine sola. Y como tenemos experiencia con el capecitabine en otras patologías tumorales, le hemos tomado confianza y sabemos cuál es su toxicidad, manejable es que podemos pensar en utilizar estos esquemas en estos pacientes que se realizaron una duodenopancreatectomía con criterio curativo.

En equipo

Siempre nos peleamos con Mario los lunes de tarde porque ellos vienen con el planteo de lo que hicieron con el paciente y después de grandes discusiones con anestesistas y otros médicos, quieren que le hagamos algo al paciente después de todo lo que han hecho los demás profesiones, y bueno, se plantean porque no vamos hacer nada con el paciente. Yo creo que hay que ser cautos y no echar a perder todo lo que hicieron y acá es cuando vienen estas guías que dicen que sí, tenemos que hacer quimioterapia que está demostrado, aplicarlas a ese paciente. Entonces nosotros después de una larga discusión es cuando decidimos reverlo. Y acá la indicación, es cuando se vuelve muy difícil, porque yo ya vi el lado de los cirujanos: que estuvieron 9 horas sacándole al paciente todo lo necesario.

Pero desde el punto de vista de médico oncólogo se vuelve muy difícil decirle al paciente que después de la cirugía, que el entendía que ya estaba todo finalizado, se tiene que hacer un tratamiento de 6 meses. Debemos estar totalmente seguros de que lo que le proponemos, le va  a mejorar y va mejorar la sobrevida que ya la tiene jugada desde el momento de la operación. Que lo puede ayudar en algo, puede ser, pero en ningún momento hay estudios que demuestren que en los cambios sobrevida o en los periodos libres de síntomas o enfermedad después de una cirugía, radical como la que se le ha hecho, en el estado en el que el paciente esta, sea fácil.

No obstante, ahora que conocemos la toxicidad de estas dos drogas, vamos a movernos con este esquema con el cual nos sentimos más seguros, pudiendo ofrecerles a nuestros pacientes con seguridad una adyuvancia. Y esta reflexión, que es la primera vez en la historia en el tratamiento de cáncer de páncreas que podemos observar chances, de que hasta en un 30% de sobrevida 5 años con quimioterapia luego de un cirugía. Y bueno ojala sea así.

Neoadyuvancia

En cuanto a neoadyuvancia, ya dije que para el oncólogo es más difícil todavía que lo otro. Porque cuando vemos como trabajan los imagenólogos y los cirujanos, no entendemos cómo eso que hoy no se puede operar, si nosotros le hacemos algo entonces si se puede operar, siempre estamos hablando de cáncer de páncreas, no estamos hablando de otra enfermedad oncología donde nosotros sí estamos acostumbrados a ver que después de una quimioterapia, venimos con las mismas imágenes y las imágenes cambiaron. En páncreas, las imágenes no cambian a pesar de que hagamos tratamiento previo. Teniendo en cuanta esto, descartamos aquello que se plantea que no sirvió de nada, pues es muy difícil hacer una lectura de una respuesta en imágenes en el cáncer de páncreas. Porque la imagen no cambia en el cáncer de páncreas y lo que estamos buscando será muy difícil de ver, pero el cirujano de todos modos resuelve que lo va a operar. Después en la laparotomía, en el momento de la operación se verá si es resecable o irresecable. Pero nosotros desde el momento que vamos a ver al paciente y planteamos una neoadyuvancia, no lo entendemos, para nosotros es irresecable.

Radioterapia – Quimioterapia

Ya vimos que borderline hay en todas las situaciones de los tumores. No es claro porque no hay una definición, no es uniforme porque diferentes equipos de diferentes mutualistas discutirán si es border line o no, puede ser una cirugía R0 o no. Yo creo q a nosotros los oncólogos nos sirve esto último: el border line es aquel que puede tener chances de ser un R1 y ese es cuando el cirujano dice que posiblemente ese paciente puede ser R1, entonces nosotros le podríamos aplicar previamente RT, QT o ambos tratamientos. La recomendación de antes de iniciar todo tratamiento de QT, tomando en cuenta lo que son las guías y lo que tenemos para hacer y siendo que el diagnostico histológico tiene que estar antes de iniciar el tratamiento oncológico.

No podemos aplicar la misma manera de pensamiento, cuando no tenemos diagnostico histológico en este paciente que en otros pacientes con cáncer porque en otros pacientes con cáncer esta la famosa clínica, si la imagen tiene que ver la clínica, si tiene metástasis, pero acá para el cáncer de páncreas irresecable no tenemos nada de todo eso. Tenemos una imagen, la clínica que es igual para todos, porque si es una pancreatitis crónica que evoluciono la clínica es la misma. No me puedo agarrar de nada, entonces como yo le voy hacer un tratamiento que lo puede llevar a la muerte, ya sea con QT o RT. Y como tenemos pacientes que no le hemos hecho la histología pero después han demostrado que no eran un cáncer de páncreas o tenemos como el Dr. Parodi, se va acordar muy bien en un paciente de 35 años que le hicimos neoadyuvancia porque tenía una citología en la endoscopia que mostraba células atípicas, marcho tan bien ese paciente que se reseco y no era un cáncer de páncreas. Por suerte ese paciente tolero el tratamiento… ¿y si no lo hubiese tolerado?

Tenemos otra paciente que la vemos cada dos o tres meses no tuvo el cáncer de páncreas que se iba a operar  y que yo le dije que no le iba hacer QT y la mujer se enojó conmigo. Ella no se quería operar, y yo no le quería hacer QT y ella pensaba que la quería matar, la mujer hoy esta agradecida por no hacerse la QT porque hoy está viva dado que al final no tenía cáncer de páncreas. Claro que las anécdotas no sirven pero al momento de tratar al paciente a veces uno se cuestiona que hacer. Entonces, es lo ideal, si en otras situaciones oncológicas a veces no las tenemos pero tenemos metástasis. Si tenemos metástasis hepáticas las puncionamos pero en estos no. Entonces es difícil.

Igual hay que considerar inicialmente tratamiento sistémico exclusivo con regímenes quimioterápicos con alta tasa de respuesta. Entonces acá viene otra cosa, ya no es la QT, si estamos planteando neoadyuvancia no es la QT y el gemcitabine solo, no es la QT, gemcitabine capecitabine. No, debemos utilizar esquemas que sabemos que deben tener alta tasa de respuesta. Y todos sabemos que sin ser oncólogos que estos regímenes son los que pueden matar al paciente. En pacientes jóvenes y sin comorbilidades es lo más fácil poder realizarlos. Pero la mayoría de los pacientes no son jóvenes ni sin comorbilidades y no tienen el estado tan bueno como para poder plantear estos esquemas. Si se obtiene una buena respuesta con la quimioterapia neoadyuvante entonces ahí si habrá que considerar si es para cirugía o es para una exploración. Y siempre tener en cuenta que lo que está dicho en neodyuvancia es sin RT al menos por el momento. En el caso de no obtener una buena respuesta o de aparición de metástasis entonces se planteara la no intervención quirúrgica y no la RT ni QT.

Estudios

Voy a hablar de estudios con muy pocos pacientes en los cuales se había obtenido respuestas. Este que tiene 18 casos es importante porque esos pacientes, en el estudio que se hizo, fue realizado y fueron seguidos los pacientes que mostraron que R0 y R1 se habían obtenido comparando con lo que el cirujano pensaba antes de la operación. De los 14 pacientes que fueron irresecables, 1 progreso, 3 se pudieron hacer un R0 gracias a la neoadyuvancia de este esquema que es una alta tasa de respuesta pero también de alta toxicidad fíjense todos los componentes que tiene, 5 Fu, irinotecan, oxaliplatino, es el tratamiento más pesado que hay, que existe no digo de la oncología pero más o menos. Se obtuvieron 3 R0 y 1 R1.

Otro estudio que esta interesante pero no es con las drogas habituales que estamos acostumbrados a usar en cáncer de páncreas es una QT en la cual se usa gemcitabine, docetaxel y capecitabine y después el paciente podía ser irradiado o no y el 69 % de los pacientes que los cirujanos habían dicho que tenían compromiso arterial en ese 69% se logró un R0. Lo cual a simple viste este resultado de QT tiene resultados muy buenos. Y 8 de los 11 que pensaron que podían tener compromiso venoso también fueron R0. Ese esquema no se utiliza y ni en el resto de Europa ni América, esa fue la QT que utilizo este equipo de trabajo.

Entonces volvemos, si es un bordeline después de la neoadyuvancia tenemos que volver a plantear al paciente en el grupo de trabajo y que criterio de respuesta tenemos. No está establecido el mejor criterio de respuesta al tratamiento neoadyuvante, un estudio con 129 pacientes sometidos a neoadyuvancia en 5 años, solo el 12% presentaba respuesta con el criterio Resist. Solo hoy sabemos que este criterio Resist no debe ser el criterio de abordaje para estos pacientes entonces ¿cuál es el criterio? Ese es el gran tema primero neoadyuvancia y después como evaluamos si el paciente debe o no hacerse cirugía o será mejor hacer radio y quimioterapia. Demostrando que el criterio radiológico puede no ser bueno en medir la respuesta de la terapia de conversión.

Consideraciones

Aún nos manejamos con las imágenes y por eso es tan importante que los imagenólogos integren al grupo. A nosotros nos cambió el horizonte al tener los imagenólogos trabajando con nosotros. Las cosas que uno ve y aprende es increíble. Y creo que hoy en día ya que no nos podemos regir por lo que vemos nosotros los clínicos, hacíamos los criterios Resist. Ahora que sabemos que no es bueno para medir la respuesta ahora si los necesitamos a ellos, cuando vamos a evaluar  los pacientes si lo vamos a someter a una cirugía o a un tratamiento radical de QT o RT.

Acá viene el wordcat.  Y aquel paciente que se le hizo el tratamiento neoadyuvante, habrá que someterlo de nuevo al mismo grupo de trabajo y ver si es quirúrgico o si es irresecable. En cuanto al irresecable la QT y la RT si han demostrado un aumento en la sobrevida comparado con la RT sola. Un grupo francés compara la gemcitabine sola vs RT y otro esquema de QT que podría ser 5 Fu y el trabajo tuvo que ser suspendido precozmente porque hubo una diferencia sustancial en la sobrevida media a favor del grupo de gemcitabine solo. 18 meses vs 8 meses. Este estudio que fue presentado por un grupo europeo con 316 pacientes, 74 de ellos era irresecable y hubo un beneficio de la sobrevida media en los pacientes tratados con gemcitabine y RT. Vamos al metaanálisis que con 2.148 pacientes que eran irresecables tratados con Quimio y Radioterapia 40% fueron resecados no dice si eran R0 o R1 con una sobrevida que fue igual a los pacientes se habían hecho resecables. Lo cual es un poco de esperanza lo que uno tiene.

En el 2013 en ASCO fue presentada una droga el erlotinib que parecía en ese momento que la suma del erlotinib  y gemcitabine iv a cambiar el pronóstico de estos pacientes pro ahora se ve el el erlotinib agrega toxicidad y no beneficio. En este grupo de trabajo no hubo diferencias con aquellos grupos que hicieron radio y quimio y luego quimio de los pacientes que habían sido randomizados a quimio solo. Y este es el trabajo que más se ajusta a la diaria, es aquel paciente que empezamos con una QT para ver si va hacer resecable, en la evolución se volvió irresecable entonces ahí que hacemos le seguimos la QT o le hacemos QT y RT , cualquiera de las dos cosas están bien y se pueden hacer. Pero ese trabajo mostro que esa Radio y Quimio terapia, seguida de QT comparada con aquellos pacientes seguían con Qt solo, seguían igual. Entonces yo me pregunto por qué someter a un tratamiento de QT y RT a un paciente pero son tratamientos que cuestan mucho cuando el paciente lo puede hacer en terminarlo y sin toxicidad.

Entonces en este metaanálisis la QT es mejor que el tratamiento médico y con eso mejoramos la vida del paciente inoperable. Y no existen estudios randomizados que comparen la radioterapia. Este es el esquema que más se ajusta al entender oncológico y es que el paciente se inicie con una QT y eso se consolide después con una Radio y una Quimio. Muchos querrían empezar con la Radio y la Quimio pero los oncólogos hemos empezado así y antes de que termine o apenas termina el paciente hace metástasis o responde al tratamiento. Entonces aquellos casos que son más favorables, si haciendo el tratamiento de QT lo testamos. Es un paciente que se va hacer rápidamente metastásico o no y cuando hablo de metástasis no hablo solo a nivel hepático sino también a nivel peritoneal.

En el cáncer de páncreas la carcinomatosis se ve y se ve muy frecuente. Entonces mientras yo le estoy haciendo radioterapia a nivel local pierdo al paciente en lo general. Por eso a los médicos oncólogos nos gusta más esta modalidad porque es la modalidad en la cual nosotros podemos ver, si esa quimioterapia de inducción es una opción de selección de pacientes de aquellos que localmente avanzados van a entrar a una progresión temprana de la enfermedad.

Esto es lo más importante el paciente que nos vamos a enfrentar a un tratamiento de neoadyuvancia ya sea porque es borde line o irresecable tenemos dos grupos: el que  tiene un muy buen estado general y el que no lo tiene. En el cual la balanza en el cáncer de páncreas pesa mucho más en la segunda opción lamentablemente. En aquellos que están en un estado general bueno si podemos proponerle tratamientos que tienen alta tasa de respuesta, que es rápida, pero tiene una toxicidad importante

Y en los otros nos quedaríamos con QT  gemcitabine o gemcitabine con cisplatino.