Expone: Dr. Santiago Fontes

Fecha: 17 de agosto de 2024

Muy buenos días, muchas gracias por la oportunidad de estar en estas conferencias. Había asistido no tantas como la doctora Córdoba y la doctora Laureiro, pero sí desde residente concurro a las conferencias de invierno. 

Para mí es un placer, agradezco a Álvaro y a Milton la invitación de compartir con ustedes un tema sumamente candente y luego de escuchar a la ministra y de las nuevas incorporaciones que tendremos al Fondo Nacional de Recursos, yo creo que todo el cuerpo oncológico, no solo los oncólogos, sino el cuerpo médico en general, que brinda atención a los pacientes oncológicos, debemos estar atentos a este tema y debemos estar empapados en este tema, porque a medida que van transcurriendo los años, los tratamientos inmunoterapicos se van haciendo más y más frecuentes y por suerte nosotros tenemos un acceso universal a varios de ellos y en los futuros años tendremos más incorporaciones. 

Así que primero lo que voy a hacer es colocar mi cronómetro, si me permiten, así no me extiendo en el tiempo.

 

Estos son mis intereses, la declaración de mis intereses y bueno, trataremos de en estos minutos hacer un raconto de un tema sumamente extenso y sumamente efervescente en este último tiempo, que es la inmunología tumoral y la inmunoterapia contra el cáncer. Y deberíamos decir que es una especie de cambio de paradigma, de lo que veníamos hablando en la oncología hace por ejemplo 10 años, en el 2010 cuando empezaron estas jornadas, estas conferencias, hoy por hoy ha cambiado totalmente el concepto, el paradigma, la concepción del cáncer como una enfermedad a que tratar. 

Primero, y para no hablar de tantas moléculas, vamos a bajar a tierra con un caso clínico; paciente que le asisto, es un paciente joven de 40 años que tiene una enfermedad colónica, una neoplasia de colon, que esta neoplasia tiene un sello molecular característico que es un síndrome de Lynch, como ustedes verán ahí el muñequito con el ADN. Y este paciente acudió a mí lamentablemente con un diagnóstico tardío, con una enfermedad metastásica, como ustedes pueden ver a la derecha de la pantalla, con un hígado con lesiones captantes a través de una imageneología que llamamos PET-CT, que nos permite ver anatomía y que nos permite ver metabolismo.

Bastaron 3 ciclos de un tratamiento que se administra cada 21 días, esto es 64 días de tratamiento, para que en el nuevo PET de control esa enfermedad haya desaparecido por completo. Pero si nos ponemos a pensar, yo les digo que este paciente no recibió ningún agente citostático, ni ninguna terapia target, es decir, el tumor per se no recibió ningún tratamiento, simplemente tratamos a lo que rodeaba el tumor, a lo que permitía que ese tumor proliferara. Y esto es entonces en la oncología moderna un cambio de paradigma, y es a esto lo que nosotros los oncólogos y el personal que asiste a pacientes oncológicos se enfrenta diariamente. Esta charla también tiene una especie de concepción filosófica, y en función de eso vamos a empezar a tratar de profundizar en cada concepto.

 

Primero, ¿qué es un paradigma? Bueno, un paradigma tiene dos definiciones, una definición filosófica y una definición científica. La definición filosófica de un paradigma es conjunto de razonamientos interrelacionados que sirven como modelo para explicar el mundo. Los grandes filósofos Aristóteles, Platón, generaban paradigmas respecto a la concepción del mundo y diversos conceptos.

 

Pero desde el punto de vista científico, un paradigma es un principio, una teoría o un conocimiento originado de la investigación en un ámbito específico y que servirá de referencia para futuras investigaciones. El paradigma inicial o el paradigma clásico o el paradigma canónico de la oncología era atacar exclusivamente a la célula tumoral. ¿Por qué? Quizá porque desconocíamos la naturaleza de la enfermedad oncológica o quizá simplemente porque dijimos es una célula que replica, debemos detener esa replicación.

Y como ustedes verán, aquí tenemos fármacos que continuamos utilizando en este momento, que son ampliamente utilizados en tratamientos de patologías sumamente frecuentes, de los cuales la ministra hizo referencia a varios, patología de pulmón, patología de mama, pero básicamente estos fármacos actúan sobre la célula tumoral, interactuando con su ADN, su ARN o su función de proliferar y tratando de detenerla. Y hasta ese momento en la oncología canónica, que quizás era aquella que se pregonaba por 2010 o incluso antes, sabíamos que había tumores en donde las drogas oncológicas eran impenetrables, como por ejemplo el cáncer de páncreas, cuya histología ven a la derecha y superior en la pantalla, que tenían estromas sumamente desmoplásticos, sumamente compactos que impedían la llegada de los fármacos. Y eso era una barrera, pero hasta ahí era lo que entendíamos de ese entorno, de esa célula tumoral replicante.

 

Y aquí viene la parte filosófica de esta charla. Ya decía José Ortega y Gasst, “Yo soy yo y mi circunstancia”. Es decir, es imposible comprender a un ser vivo, incluido la célula, que es el ser básico de vida, que es la unidad inicial de la vida, sin comprender lo que rodea a esa célula, sin comprender su circunstancia, sin comprender sus elementos, el ambiente que la rodea.

Y esto aplica para una supercélula, que es la célula tumoral. Vamos a comprender mejor a la célula tumoral y al cáncer si logramos comprender su circunstancia, es decir, el microambiente tumoral. 

Y es a eso que los invito en esta mañana, adentrarnos en esa circunstancia que rodea a la célula tumoral entenderla y entender ¿el porqué? la inmunoterapia contra el cáncer ha representado un cambio de paradigma, un giro trascendental y revolucionario en el tratamiento oncológico de patologías muy frecuentes.

 

Estos son los hallmarks de los tumores, es decir, las características angulares de la biología tumoral que hacen que una célula tumoral tenga determinadas características que le permitan sobrevivir, proliferar, dar metástasis, colonizar. Sin embargo, cuando nos centramos en un tumor, vemos que un tumor no es solamente un conjunto de células tumorales, sino que es una entera sociedad de células que actúan con un fin común. La proliferación del tumor.

 

Estas células tumorales están apoyadas, se sostienen en una extensa base de estroma celular que le brinda muchísimas características y que les permite vivir. Esa es la circunstancia de la célula tumoral. Y si ustedes ven, de esos hallmarks del cáncer o de esa piedra angular que caracteriza a cada una de las funciones que esa célula tumoral adquiere en sobremasía o que la hace una supercélula, la gran mayoría, siete de ocho al menos conocidas, están dadas por el microambiente tumoral.

 

No es por la célula tumoral per se, sino por la circunstancia que rodea esa célula tumoral. 

 

O sea que hoy tenemos una teoría integradora del cáncer.
Es decir, el cáncer como una parte de un sistema mucho más complejo en donde hay interacciones huésped-hospedero.

Es una teoría en donde el metabolismo del huésped, la inmunidad del huésped, más su genética, más la genética del cáncer, que es algo que cambia día a día, interaccionan de forma tan compleja, pero tienen la capacidad de definir el destino de ambos, del huésped y del hospedero. A nosotros nos importa muchísimo el hospedero, que es el paciente al que tratamos y nuestra función como oncólogos o como personal de la salud que se dedica al tratamiento de esta patología tan frecuente es que, ese huésped no prolifere o erradicarlo o tratar de controlarlo para que nuestro hospedero, es decir, el paciente, viva más y viva mejor. 

 

Hay un libro que está escrito por un oncólogo americano, norteamericano, hijo de descendientes, como verán su apellido es un apellido no norteamericano, que es autor de uno de los bestsellers en lo que es la literatura del cáncer, que se llama “El emperador de todas las maldades”, capaz que alguno de ustedes lo leyó y después este mismo autor escribió un tercer libro, porque tiene un segundo en el medio, que se llama “La sinfonía de la célula” y eso nos da la pauta de cómo esa célula toca una sinfonía, esa célula tumoral, que hace que todo el medio que la rodea o el microambiente tumoral la siga.

 

Y es a esto que se dedica la inmunoterapia, a tratar el microambiente tumoral en pro de que la célula tumoral no prolifere o desaparezca.

 

Pero para entender la inmunología tumoral tenemos que entender algo de inmunología y prometo no aburrirlos con este tema. El sistema inmune es un sistema complejo, pero es un sistema que lo hemos estudiado clásicamente en dos partes. Una inmunidad innata, que es lo que ustedes ven a su derecha, a la derecha de la pantalla, perdón, y una inmunidad adaptativa.

Ambas actúan en conjunto, ambas actúan secuenciales, de forma coordinada, pero son muy distintas. La inmunidad innata es filogenéticamente más primitiva, es característica de los invertebrados, mientras que la inmunidad adaptativa ya surge más tardíamente en la evolución y es una característica de los vertebrados. Los vertebrados tienen inmunidad innata e inmunidad adaptativa.

 

Son elementos de la inmunidad innata, la saliva, las barreras, la piel, la barrera intestinal, los jugos gástricos, las lágrimas, son elementos de la inmunidad adaptativa, los linfocitos T y los linfocitos B, que es a eso donde están dirigidas nuestras terapias, la inmunoterapia actual. Todas ellas interconectadas con células clave. Las respuestas de la inmunidad adaptativa dependerán también de la inmunidad innata.

 

Y esta es la temporalidad. La inmunidad innata actúa como una primera barrera a un agente potencialmente agresor, mientras que la inmunidad adaptativa actúa con determinada latencia y esto es importante para entender los tiempos de la inmunoterapia también. Pero con respuestas, las de la inmunidad adaptativa, mucho mejores, con más calidad y con tres características que debemos recordar.

La capacidad de generar memoria. La capacidad de ser específicas y la capacidad de ser pleiotrópicas o plásticas. Esto es, todas las respuestas inmunitarias tienen un periodo de incendio, pero tienen un periodo en donde se tiene que apagar el incendio, porque estar con una respuesta de por vida inmunitaria puede afectar el balance general del sistema.

 

Otra de las cosas que tenemos que entender del sistema inmune es que no sólo basta el reconocimiento del antígeno, sino que son necesarias unas cantidades, señales secundarias o lo que nosotros llamamos señales costimuladoras. Esto es, el sistema inmune no se activa solamente por reconocer a algo extraño, sea una molécula tumoral, sea una bacteria, sea un virus, sino que necesita una serie de mecanismos costimuladores para que se dé una respuesta inmune. Y es esta arma de doble filo que también utiliza el cáncer, es este pleiotropismo, es esta plasticidad del sistema inmune, es esta dualidad que utiliza el cáncer para moldear el microambiente a su antojo y lograr proliferar.

Y es hacia eso donde actúan nuestras terapias. Allí verán ustedes una molécula que se llama CTLA4, seguramente les suene. También veremos después moléculas como PD-1 o PD-L1 que seguramente también les suene.

 

Otra de las cosas que hay que entender antes de profundizar en lo que son las terapias inmunológicas y sobre todo la inmunoterapia tumoral, es que el sistema inmune está diseñado para tolerar. ¿Qué quiere decir? Que el sistema inmune prioriza la tolerancia de algunas situaciones en función de la reactividad, porque nosotros estamos expuestos continuamente a bacterias comensales, a la flora que habitan nosotros. La situación del embarazo y la compatibilidad materno-fetal es también una situación en donde el sistema inmune debe tolerar a un ser que reconoce como extraño, pero lo tolera.

O sea que este sistema inmune está diseñado para tolerar. Y es esta tolerancia relativa del sistema inmune la que utiliza el cáncer para lograr sobrevivir, expandirse, dar metástasis y progresar. Ahí también vuelven a ver otra molécula conocida que es el PDL-1.

 

O sea que se trata de una homeostasis, un equilibrio finamente regulado y muy fácil de desregular. Si el sistema inmune reacciona contra lo propio puede generar autoinmunidad. Si el sistema inmune se mantiene en equilibrio podemos decir que estamos en un estado de relativa salud.

Ahora si el sistema inmune se vuelve muy tolerante, muy tolerogénico, se puede ser muy permisivo, se puede desarrollar el cáncer, la enfermedad tumoral. 

Esto es el ciclo cáncer-sistema inmune y como verán en cada una de las etapas que por cuestiones de tiempo y tampoco para no aburrirlos no voy a entrar en detalles, pero como pueden ver en cada una de las etapas hay agentes en letra verde y agentes en letra roja. Estos son factores pro-respuesta inmune y factores anti-respuesta inmune.

Y esta es la dualidad del sistema inmune, el pleiotropismo, el yin y el yang. Es decir, en cada etapa de la respuesta inmunitaria y sobre todo antitumoral hay factores que favorecen la respuesta inmunitaria y factores que la suprimen, que la inhiben, que la apagan. Es la teoría de la llama y del extintor, del incendiario y el que apaga el fuego.

 

Siempre el sistema inmune se comporta de esa manera porque imagínense que tener una respuesta inmune in eternum frente a cualquier patógeno sería muy detrimental para nosotros como entidad, para la célula y para la homeostasis del sistema. Pero esto se puede volver un enemigo y en el cáncer lo es. Es que el cáncer se aprovecha de ese extintor en demasía para lograr proliferar y para pasar desapercibido a la vigilancia inmune que cada uno de nosotros tiene.

 

Entonces, si consideramos un tumor, ese tumor libera antígenos o sustancias que son reconocidos por el sistema inmune. Esas sustancias del sistema inmune son captadas por células de la inmunidad innata que son las células dendríticas. Esas células dendríticas viajan al ganglio linfático.

En ese ganglio linfático presentan esa sustancia reconocida como que algo está mal. A los linfocitos T y los linfocitos se activan y migran hacia la periferia combatiendo al tumor in situ o combatiendo a las metástasis in situ. Eso sería la etapa ideal.

Y como ustedes verán y como yo se los voy a mostrar es la etapa inicial de la enfermedad oncológica. Pero luego, como que este sistema inmune entra en un bucle de cansancio, lo que nosotros llamamos que los linfocitos están exhaustos y no pueden reaccionar con la misma característica y con la misma capacidad de esta enfermedad tumoral. Estas son las células del sistema inmune que son importantísimas en la inmunidad tumoral. 

Linfocitos T, linfocitos B, células dendríticas y las células “natural killer” o asesinas naturales. Todas ellas tienen una función protagónica en el cáncer. En la inmunidad antitumoral.

 

Pero por sobre todo quería hacer mención a la célula dendrítica que es esta célula estrellada que ven ustedes dentro de un ganglio linfático. Ese es el nexo. Esa célula es el nexo entre las respuestas iniciales de la inmunidad innata y las respuestas más tardías y cualitativamente mejores capaces de generar memoria, especificidad y capaces de generar pleiotropismo de la inmunidad adaptativa.

 

Sin embargo, yo les decía que esa respuesta antitumoral se da en las etapas iniciales. Sabemos desde la biología básica, desde la inmunología básica que el comportamiento de la enfermedad tumoral, sea el tumor que sea que estemos considerando, se comporta en tres etapas. Una etapa que se llama eliminación en donde el sistema inmune con su capacidad de vigilancia está reaccionando frente al tumor y erradicándolo.

Ustedes verán que es la parte A en donde las células del sistema inmune el linfocito CD8, CD4, “natural killer” actúan sobre las células tumorales y las eliminan. Después viene una etapa que se llama equilibrio en donde la neoplasia o el cáncer se mantiene estable. Pero después viene una etapa que se llama inmuno escape o inmunoevasión en donde las células tumorales comienzan a proliferar a expensas de una baja en la actividad de los linfocitos.

Y si miramos los linfocitos en esa etapa que es lo que ustedes tienen con la lupa vemos que esos linfocitos son llamados linfocitos exhaustos y tienen marcadores que muestran su inferior capacidad. Entre ellos, muchos agentes que nosotros como clínicos utilizamos en la práctica diaria y que bloquean vías de señalización que hace que ese linfocito se mantenga exhausto. Por ejemplo, PD1, CTLA4 y hay muchos más que vienen en camino.

Esos linfocitos en la etapa de escape son linfocitos que tienen disminuida su capacidad de inmunovigilancia y de inmunoreacción y de actividad antitumoral. Son menos citotóxicos, tienen menor capacidad de proliferar y tienen una menor función antitumoral. Esto es, están hipnotizados por la sinfonía de la célula tumoral.

 

Nuevamente, un poco más profundo, sé que son muchas moléculas, no voy a adentrar en detalle. Los mecanismos generales del escape tumoral más allá de esos marcadores de exhaustión de los linfocitos son otras sustancias que se liberan y para las que también utilizamos fármacos. Sabemos que el factor estimulante de crecimiento vascular para el que utilizamos fármacos tiene un rol protagónico.

 

Hay otras sustancias que actúan ahí también que se llaman citoquinas inmunorreguladoras y que bajan la capacidad de este sistema inmune de reaccionar e incluso lo dan vuelta a que sea un sistema inmune protumoral. Todo esto se basa en el microambiente. Todo esto está focalizado en la circunstancia de la célula tumoral, no en la célula tumoral.

Y eso representa un cambio de paradigma. Eso representa una modificación de cómo pensar, de cómo tratar el cáncer. No es la célula tumoral per se, sino todo el microambiente que la rodea, la que le da estas características.

 

Y aquí venimos a la inmunoterapia. Decirles que hace mucho tiempo que hacemos inmunoterapia, quizás sin saberlo, pero que los mayores descubrimientos o lo que nosotros llamamos los descubrimientos más revolucionarios se han dado en los últimos 10, 15 años, desde el 2011 en delante. Por ejemplo, este investigador y clínico allá por el 1890 sabía que inyectando erisipela a tumores, a sarcomas, lograba una remisión que estaba entre un 3%.

Muchos pacientes también a los que le inyectó ese agente padecieron una sepsis por estreptococos, ¿verdad? Si hay algún urólogo o si los que somos oncólogos, nosotros sabemos que a los tumores localizados, superficiales de vejiga, se administra una vez hecha la resección transuretral, BCG, intravesical, y que esto disminuye la recurrencia de la enfermedad. De alguna manera estamos despertando una reacción inmune in situ que tiene la capacidad de reaccionar frente al tumor y tratarlo. Pero este es el escenario hoy, 2024.

 

Hoy en el 2024, básicamente, si ustedes piensan en un tipo de tumor, el que ustedes quieran, la gran mayoría de ellos tienen en alguna etapa de su tratamiento un agente inmunoterapico involucrado, el que sea. Ya sea en primera, segunda, tercera línea, asociado con quimioterapia, asociado con radioterapia, asociado con agentes biológicos o terapias driver. O sea que es imposible entender la oncología del día de hoy, del 2024, sin entender estos mecanismos.

 

Los tipos de terapia inmunológica, ¿podemos generar una respuesta activa o podemos generar una respuesta pasiva? Generar una respuesta pasiva, por ejemplo, era el tratamiento que se hacía en su momento con interferon o con interleuquina 2, tratamientos bastante tóxicos que requerirían una monitorización, sobre todo con interleuquina 2 a altas dosis. Una respuesta activa del sistema inmune es, por ejemplo, administrar anti-PD1 o anti-CTLA4, que es lo que hacemos en el día de hoy y lo que vamos a adentrarnos un poco más. También están en desarrollo muchísimas otras técnicas, vacunas.

Con el advenimiento del COVID hubo una revolución en cuanto a la tecnología vacunal y utilización de vacunas RNA, DNA, etc. Y estas también están teniendo su uso en la terapia oncológica. Esta era la realidad, doctor Vázquez, del oncólogo en el 2010.

 

El oncólogo en el 2010 es este señor que empuja este coche relativamente salido de moda, con mucho esfuerzo y, todavía les digo, frenado. Este coche tiene puesto el freno de mano y el freno de la pedalera. Y esta era la realidad del oncólogo cuando se enfrentaba a tumores como melanoma maligno metastásico, al cáncer de pulmón metastásico y al cáncer de riñón.

Tumores que, por definición, son quimio refractarios y en los cuales los resultados que aportaba la oncología eran magros, muy magros. 

 

Sin embargo, con el advenimiento de la inmunología básica, y esto también es una aplicación de cómo las ciencias básicas pueden cambiarle la vida a miles de millones de personas, que son los que están en tratamientos con las terapias que descubrieron estos dos señores, Allison y Honjo, a quienes se les dio el premio Nobel de Medicina y de Fisiología en el 2018; por descubrir dos agentes que eran capaces de bloquear esos receptores de linfocitos T exhaustos que les mostraba en uno de los mecanismos de escape del tumor. Estos señores dieron vuelta el paradigma de la oncología, siendo inmunólogos básicos, pero con una aplicación clínica trascendental.

 

Hoy por hoy, al tratar un melanoma maligno, sabemos que utilizando una combinación de nivolumab más ipilimumab, podemos llegar a sobrevidas de incluso 72 meses en pacientes metastásicos. Esto sin lugar a duda que es un desafío, es un desafío para nosotros clínicos, es un desafío también para todas las personas que asisten a pacientes oncológicos, pero también es un desafío para los sistemas de salud, porque debemos decir que estas sustancias pueden tener una toxicidad financiera muy importante y hacer colapsar cualquier sistema de salud. El agente nivolumab y el agente ipilimumab, pero sobre todo el ipilimumab y el ICTLA-4 que actúa a nivel del ganglio linfático y del sistema linfático, que es el primer sitio donde drenan los antígenos tumorales, es le primer sitio a donde va, ese agente extraño. Es el primer sitio donde va ese agente captado como extraño por el sistema inmune y que prende las alarmas. Uno de los agentes más utilizados en la clínica, y yo diría que siempre en combinación con otro agente, es el ipilimumab. También tenemos otros como el tremelimumab. 

 

Este otro señor, Honjo, fue capaz de desarrollar otro agente que desbloqueaba ese freno de la pedalera que tenía nuestro coche, que venía en su vida incluso, que es las moléculas de PD-1. Otro agente, otra molécula de coestimulación, en este caso de inmunosupresión, que actúa en la periferia de los linfocitos T exhaustos.

Y diseñó fármacos como la tesolizumab, pembrolizumab. Ustedes lo habrán visto en la slide que les mostraba la ministra, que son muchos fármacos que tenemos incorporados hoy para tratamientos de patologías muy frecuentes y de un mal pronóstico de no utilizar agentes inmunoterapicos. Estos son algunos de los fármacos anti-PD-1 y anti-PD-L1 con sus respectivas compañías, pembrolizumab, nivolumab, semiplimab, atesolizumab, abelumab y durvalumab.

Y fíjense todos los tumores que se utilizan. Básicamente la oncología hoy tiene en cada punto de tratamiento de las enfermedades oncológicas un agente inmunoterapico. 

 

¿Qué es lo que hace que estos fármacos sean tan exitosos? Y esto también es importante.

Primero, la toxicidad. La toxicidad de estos fármacos, más allá de la toxicidad financiera, que es algo que las agencias regulatorias, los gobiernos, etcétera, tienen que tratar y en eso yo no me meto, tienen una toxicidad selectiva. Esto es, estos fármacos afectan al sistema inmune, puramente.

Fíjense dónde se expresa el PD-L1, por ejemplo. No está expresado en ningún otro tejido humano salvo la placenta, lo que les decía. El organismo es tolerogénico. ¿Y por qué lo expresa la placenta? Porque esta molécula es fundamental para la tolerancia materno-fetal, tolerancia periférica. El sistema inmune tiene la capacidad de tolerar. Se expresa también en las amígdalas y en una pequeña porción del hígado y de los pulmones.

 

Y esto se debe tener en consideración cuando pensamos las potenciales toxicidades de estas moléculas, entre ellas neumonitis, entre ellas hepatitis autoinmune. ¿Qué tienen de común el hígado o el pulmón? Son sitios también de entrada de muchísimos antígenos. Estamos respirando.

El hígado es punto de asiento de la circulación enterohepática y estos marcadores son marcadores de tolerancia. El PD-1 y PD-L1 también representan un mecanismo de la adaptación de la resistencia inmunológica, el mecanismo de escape en el desarrollo, en el curso natural de la enfermedad oncológica. Y una vez que uno desbloquea estas moléculas, es decir, uno saca el pie del freno, uno baja el freno de mano, existe la capacidad de la plasticidad.

Todo cambia, todo se modifica y algo que era protumoral pasa a ser antitumoral, como el paciente que les mostraba al inicio, en donde solamente con tres ciclos de tratamiento, 64 días, una enfermedad diseminada pasó a no verse. Esto sí es un cambio de paradigma. 

 

Fíjense, y volviendo a este mismo paciente, que la inmunoterapia también ha cambiado la forma en que nosotros medimos y en que nosotros vemos la respuesta a las terapias.

Nosotros sabemos que este tipo de fármacos actúan de forma distinta, como ustedes pueden ver en el gráfico, a las terapias target, a la quimioterapia. Y normalmente tenemos una etapa de latencia en donde la respuesta a la inmunoterapia no es grande. Y eso es el tiempo que lleva que el sistema inmune se active, a que la inmunidad adaptativa con su característica de memoria, de especificidad, pueda activarse.

 

Pero, sin embargo, hay un plató en la curva, hay un mantenimiento, y es lo que nosotros llamamos largos respondedores o largos supervivientes. Y en este caso, en algunos tipos tumorales, este porcentaje puede oscilar entre 15, 20, 30 o incluso 40% de largos supervivientes. Esto es pacientes con melanoma metastásico maligno que viven más de 5 años.

Esto, hace 10 años, cuando empezaron estas conferencias de invierno, era impensado. 

 

Nuevamente, lo que les decía, ¿por qué se da ese aplanamiento en la curva? Por la capacidad de memoria del sistema inmune. El sistema inmune recuerda, el sistema inmune sigue reaccionando, aunque paremos la terapia.

Esto no es suspender y el paciente va a progresar. El sistema inmune recuerda, o sea que podemos suspender y el sistema inmune seguirá reaccionando. Y esto es importante, sobre todo para los administradores de salud, porque sabemos que los recursos son finitos y a veces la inmunoterapia, después vamos a ver las duraciones que están contempladas, pero una vez que se da una respuesta inmune precoz y una respuesta inmune con capacidad de memoria, no se tiene por qué seguir la inmunoterapia in aeternum, como era el viejo paradigma de seguir la quimioterapia hasta intolerancia o progresión.

 

En el caso de la inmunoterapia, la biología nos dice que no es así. Ahora hay toda una serie de ensayos en curso para dilucidar este aspecto. Después tenemos otra cosa importante, que esto es fundamental sobre todo para los imageneologos, pero también al oncólogo clínico que existe al paciente bajo inmunoterapia, es que en la inmunoterapia son comunes los fenómenos de pseudoprogresión. Esto es, uno ve un aumento de las imágenes e incluso del metabolismo de las imágenes. Pero ese aumento de las imágenes, como ustedes pueden ver, ese aumento de las tumoraciones en la tomografía o lo que fuere, no es por crecimiento de la célula tumoral, sino por advenimiento hacia el sitio tumoral de células del sistema inmune que están combatiendo esa enfermedad. Por lo tanto, no hay que apurarse a cambiar tratamientos en el caso de un crecimiento de las imágenes y que eso se acompañe de una clínica favorable. Es decir, que el paciente mejore su estado general, que el paciente mejore su capacidad vital y su funcionalidad. Seguramente estemos frente a una pseudoprogresión. Siempre y cuando aumenten las lesiones, ¿verdad? Que aparezcan lesiones nuevas, no. Eso no es una pseudoprogresión. 

 

Y aquí ustedes pueden ver el curso natural de cómo actúan estas lesiones que se incrementan su diámetro, incrementan su metabolismo, es decir, las curvas verde y roja respectivamente, y cómo decae la viabilidad de las células tumorales, la curva azul. 

 

Ahora, ¿cómo sabemos cuál va a ser el paciente que va a responder a la inmunoterapia? Porque no son todos los que responden.

Bueno, esto es un área de especial interés y de especial investigación en los últimos años. Sabemos que hay factores inherentes al paciente. Sabemos que hay factores inherentes al tumor.

 

Sabemos, por ejemplo, que tenemos algunos marcadores que brindan la utilidad de utilizar inmunoterapia. Por ejemplo, en el cáncer colorectal, que es sobre todo a lo que yo me dedico, más allá de otros tumores digestivos, el marcador por excelencia de respuesta a inmunoterapia es la deficiencia de las proteínas de reparación del ADN o el síndrome de Lynch. Para cáncer de pulmón, por ejemplo, es el nivel del PDL-1. Si bien cada vez se está cuestionando más a este marcador y se está poniendo en dudas, pero es lo que hoy por hoy tenemos como un marcador de respuesta a la inmunoterapia. Pero después hay factores intrínsecos del mismo huésped y en esa teoría integradora que las mostraba al inicio, de la inmunidad y del metabolismo del hospedero para con su huésped, es decir, del paciente con respecto a la enfermedad tumoral. 

 

Indefectiblemente hay pacientes que son intrínsecamente resistentes a la inmunoterapia y a eso tenemos que tener en consideración, si bien son un porcentaje pequeño, por ejemplo, en el cáncer colorectal, MSI-HI, es un 15% aproximadamente, aunque alguna serie fue de 30%.

Debemos prestar atención porque pueden existir pacientes, y de hecho los hay, que pueden desarrollar una resistencia intrínseca a la inmunoterapia y no responder o al tiempo determinado de haber sido expuestos a la inmunoterapia no responder. Y también hay un factor intrínseco de los tumores. Normalmente los tumores más respondedores a la inmunoterapia son aquellos que son expuestos o que están en sitios en donde se los expone a más factores de daño.

Verán ustedes el melanoma, la radiación ultravioleta. Esto genera antígenos que el sistema inmune reconoce y que es capaz de erradicar. El cáncer de pulmón, ya sea el adenocarcinoma o el cáncer de pulmón escamoso, íntimamente asociados con el tabaquismo. El cáncer de vejiga, el cáncer de riñón, también muy asociado al tabaco.

Mientras que hay otros tumores que son lo que nosotros llamamos un desierto inmunológico o son tumores fríos. Es decir, no tienen la capacidad de responder a la inmunoterapia monodroga. Pero sí, y lo vamos a ver más adelante, a las combinaciones de inmunoterapia con otros fármacos. Y esto está haciendo que la inmunoterapia se vaya extendiendo hacia tumores clásicamente considerados inmunoresistentes. 

 

Hay tumores que son, por definición, inmunoinflamados. Es decir, el melanoma o el cáncer de pulmón. En estos la respuesta a la inmunoterapia es muy buena. Y realmente en estos tumores la inmunoterapia ha cambiado el curso de la enfermedad. Mientras que hay tumores que son inmunoexcluidos y hay tumores que son inmunodesérticos. 

 

Pero yo les decía que hay factores que pueden actuar frente a la efectividad de la inmunoterapia. Y bueno, fíjense la incidencia de aquellos pacientes que reciben antibióticos profilácticos o antibióticos en demasía sobre la efectividad de la inmunoterapia. Y esto como clínicos y esto el cuerpo médico en general debe manejarlo. Porque si sabemos que un paciente está bajo inmunoterapia, tratar de, primero, debemos hacer un uso racional de los antibióticos, pero tratar de evitar exponer a este paciente a antibiótico terapia in extremis. Es decir, muchísimos tratamientos con antibióticos.

 

También los supresores gástricos, los inhibidores de la bomba de protones pueden tener una interacción. Y bueno, ni que hablar que los corticoides. El corticoide es un inmunosupresor. Si utilizamos corticoides esto va a disminuir la utilización de, es decir, el beneficio de la inmunoterapia. Recuerden ustedes que siempre frente a la quimioterapia de dexametasona, etc. Estos fármacos no se utilizan previo a la administración de la inmunoterapia.

 

Y la microbiota, todos tenemos bacterias comensales. Sabemos que las bacterias comensales pueden afectar el beneficio de la inmunoterapia en estos tratamientos. Y después las combinaciones y el advenimiento de estos fármacos en etapas más precoces en el tratamiento del cáncer. Esto es en etapas neoadjuvantes, en etapas adjuvantes, en el cáncer de colon, por ejemplo, hay un fármaco que es un anti-PDL-1 que se utiliza en el cáncer de recto. Y fíjese que con un trial solamente de 14 pacientes, ¿cuáles fueron los resultados? Respuestas completas en los 14 pacientes. 100% de respuestas completas.

 

Combinar entonces estas terapias es reprogramar al microambiente tumoral y reprogramar la circunstancia de la célula. Estas son las posibles combinaciones. De la combinación con radioterapia les va a hablar in extenso el doctor Luongo, espero. Y después las combinaciones con quimioterapia, contra fármacos target, etc. Y bueno, existe un racional biológico. Por cuestiones de tiempo no voy a adentrarme en detalle, pero sabemos que la respuesta combinando dos agentes inmunoterápicos es francamente superior en algunos tipos de tumores que en otros.

 

Lo mismo que les decía, la radioterapia y la quimioterapia como agentes inflamatorios, es decir, transformar ese tumor que era un tumor frío en un tumor caliente para la inmunoterapia. Y esto en el 2019 era la realidad que teníamos de las combinaciones Pembrolizumab más Carboplatino Paclitaxela, Tesolizumab más las combinaciones, Abelumab más Axitinib, etc. El combo quimio-inmuno, cómo actúa sobre una muerte patogénica o una muerte inmunogénica de la célula tumoral.

Y eso favorece la respuesta. También otros ensayos en cáncer de colon conjugando quimioterapia, agentes biológicos más inmunoterapia. Y sabemos que los fenómenos inmunosupresores y la angiogénesis tumoral se hayan íntimamente relacionados o tienen un diálogo cruzado.

 

El manejo de las toxicidades, voy a ser muy breve, las toxicidades son inmunomediadas, pueden ser fatales, hay que tener cuidado y es fundamental un manejo multidisciplinario. En la oncología de hoy es imposible que el oncólogo maneje solo estas situaciones, sino que tiene que estar al lado de un endocrinólogo, al lado de un neumólogo para manejar, al lado de un hepatólogo para manejar estas toxicidades. Y en ese sentido creo que es fundamental que vayamos formando unidades multidisciplinarias para el manejo de estos pacientes.

 

Estas son algunas guías clínicas del manejo de las toxicidades. La inmunotoxicidad, no se conoce bien el mecanismo, está en constante revisión y en constante estudio. Estos son algunos de los mecanismos propuestos, pero bueno, como les decía y con el gráfico que ven ustedes a la derecha de la pantalla, hay algunas que pueden ser fatales.

Por ejemplo, la miocarditis, la neumonitis y otras que solamente son toxicidades de laboratorio, pero que debemos estar atentos. Está bien dilucidado la temporalidad de la aparición de esas toxicidades, sin embargo, el oncólogo tratante siempre debe estar alerta, porque pueden aparecer en cualquier momento de la inmunoterapia. Y bueno, básicamente el manejo de estas toxicidades es con inmunosupresores y con la suspensión del fármaco.

 

Hemos tenido muchos resultados y hemos tenido largos supervivientes y a medida que la gente vive más empezamos a ver otras toxicidades y otra toxicidad eventualmente relacionada con la inmunoterapia y que cada vez se está viendo más, y esto me voy a saltear, es la toxicidad a nivel de alteraciones neurocognitivas. Vemos en estos pacientes que son largos supervivientes una alteración neurocognitiva, ansiedad, trastorno o estrés postraumático, etc. Todo esto hace pensar que el psiquiatra también va a formar parte de estos equipos multidisciplinarios en un futuro.

 

Como les decía entonces, hay un porcentaje de estos tumores que no responden a la inmunoterapia y para ello están surgiendo nuevos mecanismos de actuar bloqueando otras moléculas, anti-LAG, anti-TIGID, anti-CD137, las vacunas de las cuales les comentaba. La inmunoterapia a nivel intratumoral, es decir, inyectarle directamente al tumor y va a bipasear lo que es la circulación sistémica para administrar estos fármacos. Esto nos da lugar a muchísimos beneficios.

 

Un ejemplo de esto es T-VEC, asociar vacunas o asociar virus oncolíticos a anti-PD1 o anti-PDL1, también son estrategias venideras. Esta es la analogía que yo le hago a las vacunas intratumorales que es como quedar en el centro del territorio enemigo bipaseando todo lo que es el clírens de la circulación sistémica, etc. Y los linfocitos infiltrantes de tumor y las terapias celulares.

 

Muchísimas gracias por la atención y les dejo esta diapo y esta figura que un tumor es mucho más que solamente células tumorales. Gracias.