Expone: Dr. Jorge Buglione

Fecha: Agosto 2018

Creo que todos en este recinto somos, como se ha mencionado, fervientes impulsores del trabajo en equipo. Pero una de las cosas que hemos aprendido del trabajo en equipo, es a escuchar. Y cuando escuchamos empezamos aprender a comprender al otro. Y cuando lo comprendemos, podemos ver una cosa desde distintas áreas, de distintas aristas y podemos acercarnos entonces un poco más a la verdad. Lo segundo que en ese trabajo en equipo hemos aprendido, es que son más importantes las preguntas que las respuestas. Porque son las preguntas las que nos mueven y hemos visto cómo las respuestas al cabo del tiempo van cambiando. Y como el titulo era muy largo, lo acorte: vamos hablar del Tratamiento Adyuvante en Cáncer de Colon, Revisión y Actualización.

Tratamiento

Todos sabemos esto, qué tratamiento adyuvante es aquel tratamiento que luego de una cirugía pretendidamente curativa, trata de aumentar la expectativa de curación del paciente. Muy sencillo, vamos a ver que tiene muchas aristas que lo pueden volver muy complicado. Cuando trazamos la evolución histórica de los tratamientos sistémicos adyuvantes en cáncer de colon. Vemos que a partir de los años 90 y por un periodo de tiempo que es de aproximadamente de 15 años, fueron donde aparecieron los mayores logros. Y acá, es parte de la historia que yo viví, en los años 90 con muchos de los que hoy están presentes nosotros empezábamos hacer 5-Fu y levamisol es un antihelmíntico semanal por un año, porque había demostración que era superior a la observación después de la cirugía. Por supuesto que posteriormente fueron apareciendo asociaciones de 5-Fu leucovorina, con distintas formas de administración, algunas de ellas en forma semanal, por mes, el esquema de la Clínica Mayo.

Posteriormente, los esquemas de infusión continua de 5 fluorouracilo en los esquemas de Gramont. La disputa es si las bajas de dosis de leucovorina o las altas dosis de leucovorina eran superiores. La aparición de la capecitabina como un producto oral y menos tóxico que el 5-Fu  leucovorina. Pero fue en el año 2004 donde empiezan aparecer los primeros estudios donde ya no comparan un tratamiento sistémico, contra observación solamente, sino que comparan 5-Fu  leucovorina con un esquema que incluye y agrega el oxaliplatino. Y a partir de allí aparece un nuevo estándar sobre todo para los estadios III que se extiende hasta nuestros días.

Posteriormente al año 2004, ha habido pocos desarrollos de impacto. En el 2005: combinaciones que tomaron al oxaliplatino y el fluorouracilo trataban de evitar la infusión continua por los elementos logísticos que incluyen. Tomando de los resultados en situaciones sistémicas, las terapias dirigidas bevacizumab cetuximab y si podían aportar algo en la adyuvancia, lo cual quedó demostrado que no, después de un gran esfuerzo de pacientes y de costos. Y finalmente llegamos al año 2017 en donde empiezan aparecer algunas cosas interesantes como vamos a mencionar. 

Muy distinta es la situación del estadio II y del estadio III. En el estadio II se sugiere generalmente no realizar tratamiento complementario. Ahora, cuando nosotros vemos el pronóstico de algunos subgrupos del estadio II y vamos a marcar los T4, los T4a y T4b, vemos que comparado con el pronóstico que tienen, esto es sobrevida a 5 años, comparado con distintos subgrupos de estadio III, a los cuales rutinariamente les planteamos tratamiento adyuvante hay algunos subgrupos que tienen peor pronóstico, que algunos subgrupos que tienen estadio III. Por lo cual, han de haber algunos grupos que se pueden beneficiar teóricamente de algún tratamiento complementario. 

Vamos a verlo de esta otra forma: esta son siempre las estimaciones más optimistas. Si nosotros recibimos a 100 pacientes estadio II en el postoperatorio y les hacemos a todos ellos, tratamiento adyuvante de quimioterapia, lo que logramos en curación, más allá de lo que logró la cirugía: es la curación en 3 pacientes con la fluoropirimidinas, de acuerdo a la evidencia científica actual y quizás después de transpirar mucho analizando la información científica, quizás el oxaliplatino agregue una curación más.

Entonces la pregunta es: ¿es lógico someter a 100 pacientes a un tratamiento post operatorio cuando el beneficio final va a ser a cuatro pacientes? Notoriamente no. ¿de dónde surge la información científica de que la quimioterapia puede mejorar la sobrevida en estos pacientes? Es ampliamente controversial. Pero este estudio en el cual se basan los defensores de hacer en el estadio II quimioterapia, un estudio histórico en el cual compara 5-Fu leucovorina versus cirugía. Y los que eran catalogados como estadio II a los 5 años tenían un beneficio en sobrevida discreto, un 3% pero existente. Hoy escuchamos algunas cosas con respecto al número mínimo de ganglios, la calidad de la cirugía. Solamente para ver los alcances que esas cosas pueden tener. Una de las principales críticas que tiene ese estudio, es que este resultado puede estar influenciado por estadios III que no estaban bien estadificados por el estatus ganglionar. 

Posteriormente en el año 2004 aparece, este otro importante estudio Mosaic, el cual incluye, 40% en estadio II y es el estudio que asocia al 5-Fu leucovorina- oxaliplatino. ¿Qué fue lo que se vio en el estadio II y III? El objetivo primario era sobrevida libre de progresión, el objetivo secundario la sobrevida global. En el estadio II y ya a partir de este estudio definen dos poblaciones: una que consideran de alto riesgo. Y este alto riesgo viene dado fundamentalmente por estos dos primeros elementos el T4, como lo vimos en la diapositiva inicial : es una factor se ha mejorado desde un punto de vista anatomo-patológico, su definición. Y es quizás el que tiene más peso pronóstico en el estadio II. Posteriormente, la evaluación ganglionar, 12-10, la presentación clínica como obstrucción, perforación, la invasión linfática vascular, la histología indiferenciada. Es decir, todos estos criterios clínicos patológicos que pueden ser accesibles a nuestra práctica clínica actual. 

En este estudio, lo que se vio en base a el objetivo primario que era la sobrevida libre de progresión a los 5 años, era que para el estadio III, existía una diferencia significativa de un 7.5%. Y recordemos que este esquema con oxaliplatino, pasó a ser el estándar en estadio III. Cuando vemos lo que pasa en el estadio II y en la población de alto riesgo, como la definimos en la diapositiva anterior y se ve la sobrevida libre de progresión a los 5 años, se ve una diferencia bastante similar al estadio III. Esto es lo que hace también que haya algunas personas entusiastas en la utilización de oxaliplatino en algunos grupos de estadio II.

Situación bien distinta es cuando se fue analizar el objetivo secundario de sobrevida global. Quizás es el más importante. Era el objetivo por el cual se realizaba un tratamiento, post operatorio adyuvante. Para los estadios II incluyendo para los grupos de alto riesgo, no había ningún tipo de beneficio en la sobrevida global. Mientras que para el grupo de estadio III a seis años existía una diferencia de 4.4%. Parados hasta acá, en estadio II puede haber alguna evidencia de que fluoropirimidinas en algún grupo más leucovorina o capecitabine como mono drogas, pueden ser de utilidad. Y en aquellos que sean algo más entusiastas, algún subgrupo basados en la diferencia libre progresión de este estudio pueden estar sugiriendo hacer oxaliplatino. 

Patrón molecular

El marcador individual. El grupo de la inestabilidad satelital. El grupo que tiene genes y por tanto proteínas y enzimas deficientes para la reparación del ADN, en donde claramente, en este estudio y en otros más se demostró que tanto la sobrevida libre de progresión como en la sobrevida global de estos pacientes, es muy buena. Es un dato para excluir a los pacientes de la necesidad, en estadio II, de recibir tratamiento adyuvante.
Existe una información secundaria que es más controversial, si se ve globalmente, en cuanto al efecto deletéreo al uso de la fluoropirimidinas que es aceptado por varios y discutido por varios.

Este otro estudio el PETACC 3 ve y para que tengamos una idea de la disminución del riesgo que existe cuando hay, alta inestabilidad satelital versus los que son estándar, un 72% de disminución del riesgo relativo. Son pacientes que les va muy bien con la cirugía exclusiva.
Por lo tanto, después de todo esto y si analizamos esta parte que es el estadio II, tendríamos que analizar la presencia de factores clínicos patológicos, si están presentes y fundamentalmente estos dos son los que la literatura les da más peso. Deberíamos definir que estamos ante un grupo de alto riesgo y este grupo de alto riesgo en general y en la mayoría de los estudios, no sobrepasa el 20% de la población estadio II que trata.

Y en ellos se les podrá plantear fluoropirimidinas o en aquellos más entusiastas, los esquemas que asocian el oxaliplatino. Si fueran negativos estos factores de riesgo, el factor molecular de la determinación de la inestabilidad satelital o de la deficiencia de las proteínas reparadoras, pueden tener un lugar en la clínica. Si está presente; claramente es de bajo riesgo y no deberíamos plantear ningún tratamiento. El problema es cuando esta es negativa y tenemos allí como siempre ese grupo de riesgo intermedio, que termina muchas veces siendo la mayoría y si me preguntan cuál es mi opinión: es que no deberían recibir ningún tratamiento y solamente hacerles el seguimiento. 

Pero aparecen allí algunas otras posibilidades en otros países que incluyen el análisis genético, como sucede en mama el mismo oncotype el mismo utilizado para colon. ¿Qué es lo que muy poco entusiasma y a diferencia del oncotype en mama, poco entusiasma en colon?

Primero vean esto, hay un grupo de muy bajo riesgo que son los T3 y los que son los deficientes de los genes de reparación, son los síndromes de Lynch o denominados síndromes de Lynch símil. Este es cuando el score es bajo de riesgo o es alto no hay demasiada diferencia en cuanto a los resultados, este grupo decididamente ni siquiera debería de recibir en oncotype.
¿Qué pasa cuando el riesgo es intermedio? Y es la mayoría, son esos que son T3 y tienen las proteínas de reparación en forma suficiente. Cuando se ve la diferencia entre bajo riego y riesgo intermedio y riesgo alto: lo que trata de ver esta otra diapositiva, vemos que la diferencia es solamente de un 12 a un 22% a los 3 años. Es una diferencia, que a nivel clínico, no entusiasma demasiado para que esta sea una herramienta de uso clínico. Al menos para lo que opinan la mayoría de los expertos.

Y tratando de buscar algún marcador, de los que estén dando algún resultado de los que impresionan y que hace crear expectativas de futuro. Es este: determinar la existencia de fragmentos circulantes, en el paciente luego de ser sometido a la operación. A este estudio, que se le está dando una importancia primordial, el estudio que facilita los demás estudios e hizo lo siguiente: 250 pacientes estadio II, recibían cirugía curativa, posteriormente se buscaban mutaciones que identificaban a estos tumores, el paciente en el post operatorio recibía colecciones sanguíneas en el post operatorio y durante el seguimiento médico.
Estos pacientes recibían o no tratamiento adyuvante y se seguía controlando la existencia o no de fragmentos de ADN circulante. Fragmentos de ADN tumorales no es lo mismo que las células tumorales circulantes. Si bien estamos bastante lejos de esto por los costos, miren esto: la diferencia de los que se encontraban en el postoperatorio: células tumorales circulantes, todos recaen y en el grupo donde no se encontraba ADN circulante en el post operatorio. Es un factor pronóstico de gran importancia y de gran peso. 

Esto abre la posibilidad a que se diseñen otros estudios posteriores en los cuales en el postoperatorio, el paciente estadio II sea seguido únicamente o que posteriormente sea testeado y si, se presenta ADN circulante reciba quimioterapia o sino observación. Esto cambia un poco el paradigma que nosotros teníamos, porque estábamos buscando dentro de los pacientes estadios II, a quien tratar. Y nos cambia el paradigma, porque ahora estamos intentando tratar lo que habitualmente no se trata en estadio II, porque si el paciente no tiene factores de riesgos patológicos y tiene ADN circulante, podría ser candidato a recibir tratamiento. Y sería un cambio de paradigma, cuando vamos a tratar cuando habitualmente no se trata. ¿Qué pasa si es un estadio III que no tiene ADN circulante? ¿Lo tratamos igual? Estas son preguntas que van a demorar en tener su respuesta. 

Paseos al estadio III, donde la situación es similar, vamos a verlo desde el punto de vista más optimista de los resultados. Si tenemos 100 pacientes que nos llegan al post operatorio, 55 estarían curados con la cirugía. Como sabemos rutinariamente estos pacientes reciben tratamiento con quimioterapia y tratamiento coadyuvante. Y logra que 20 pacientes alcancen la curación, 15 por efecto de la fluoropirimidinas y 5 por efecto del oxaliplatino. Y tenemos posteriormente 25 pacientes que como mínimo, que a pesar de haber recibió quimioterapia coadyuvante, van a recaer. ¿Y de dónde sale la información que sustenta la aplicación de un tratamiento quimioterápico en todo este grupo? Fundamentalmente del estudio MOSAIC, en al año 2004, que lo comparo a Folfox4 con LVS2. Acá tenemos los resultados del endpoint secundario, la sobrevida global a 5 y a 10 años, vemos cómo esa diferencia de sobrevida sigue aumentado e incluso la amplitud aumenta a través del tiempo. 

Segundo elemento con respecto a los ganglios. Cuando van y analizan en este estudio quienes tenían mayor beneficio, ven que son los pacientes con estadio NII, más de 4 ganglios positivos. O sea, oxaliplatino da un beneficio en estadio III y sobre todo para ese grupo NII y Folfox aparece acá como el estándar del tratamiento.

Algo más interesante, siempre nosotros tenemos en mente, de que el estatus ganglionar es el factor de riesgo más importante, en el estadio III. Este estudio muestra otra cosa; analizando como peso pronosticó que el T y el N, el T es el factor pronóstico que más peso tiene sobre la sobrevida, sobre el N. Y acá está la diferencia, uno pesa 0,58 y el otro 0,42. Y esto no solamente lo vamos a ver acá, se ve en el T4 la importancia y los grandes cambios que ha habido con las nuevas clasificaciones, para poder determinar más certeramente lo que es el T4. Y así como para oxaliplatino y 5 Fu-leucovorina, aparecieron estudios en la fase III que muestra lo mismo con la asociación de Capecitabina y Oxaliplatino que comparado con el 5-FU/LV había tanto un beneficio de sobrevida libre de progresión como en sobrevida global por lo cual también podía ser una alternativa en su uso. 

¿Xelox o Folfox4?

¿Y cuál es mejor? ¿Xelox o Folfox4? Y la información es indirecta a través de lo que es primera línea en tumores de colon metastásico. No existen diferencias entre Folfox4 y Xelox asociado con terapias dirigidas. Por lo cual podemos presumir, que puede pasar lo mismo con estadio III. Así que tenemos eso que es estándar Folfox4, Xelox, 6 meses en casi todos los pacientes. Puede haber algún paciente que, por edad, comorbilidades no termina recibiendo estos tratamientos. 

Esto es lo último que pasó en estos 10 años, se trató de incluir terapias dirigidas, no mostraron ningún resultado, tratando de aumentar el porcentaje de curación. Y empieza aparecer una pregunta que hoy está teniendo más peso, no podemos mejorar el resultado, pero vamos a ver que hay algunas complicaciones con los usos de estos tratamientos sistémicos, sobre todo si se los queremos hacer a todos los pacientes. 

Las toxicidades y sobretodo la neurotoxicidad por oxaliplatino, en donde algunas estrategias médicas, preventivas, utilizando suplementación de calcio y magnesio probaron utilidad. Y actualmente está la idea de: si se puede reducir la duración del tratamiento sin comprometer la eficacia o la curación. Esto es lo que vamos a ver en el estudio IDEA. 

Para tener una idea de la magnitud de la neuropatía, en pacientes que están en tratamiento Xelox, Folfox, durante los 6 meses de tratamiento, casi hasta un 13% pueden tener neuropatía grado 3. Y para que tengamos una idea de la extensión que puede tener en el tiempo, cuando seguimos a estos pacientes, vemos que a 4 años de realizado el tratamiento, tenemos casi un 15% que todavía tienen neuropatía grado I o II pero todavía la siguen presentando. Son estos pacientes que en los controles se siguen quejando de la sensación de parestesia, de la sensación de que el frío se las aumenta, que sienten que es molesto porque no pueden tocar sensaciones frías que les altera sus tareas habituales. No es un elemento menor, más cuando pasaron 4 años de su tratamiento. 

¿Cuándo se empieza a generar esta neuropatía intensa, la grado 3?  Es dosis dependiente, pero sobre todo a partir de la semana 16 del tratamiento, es cuando empieza aumentar en forma exponencial, elemento que tenemos que tener en mente. Podemos hacer un tratamiento que dure menos que esto para tratar de evitar que se desarrolle esa neuropatía y que puede conservarse en el tiempo por muchos años. Esto solamente, para que al final: a la mayoría de los pacientes estadio III, les estamos ofreciendo tratamientos, estos dos esquemas durante 6 meses, en algunos subgrupos como pacientes añosos, comorbilidades, 5Fu Leucovorina o capecitabine. Y si las comorbilidades son importantes y el status general del paciente es bajo, no le planteamos tratamiento. 

Vamos a ver la misma diapositiva desde este punto de vista: estamos tratando a 55 pacientes con una quimioterapia que no les va a mejorar la posibilidad de sobrevida. Y les estamos agregando morbilidad, agregando neuropatía y otras comorbilidades. Estamos tratando 25 pacientes más, que van a tener recaída y también hemos agregado la toxicidad del tratamiento. 

Entonces en base a todas estas cosas que ya hemos resumido, aparece este estudio colaborativo fase III. Que lo que hace es reunir 6 estudios randomizados, para reunir un número de pacientes muy importante, más de 12.000, en los cuales randomiza la duración del esquema de quimioterapia: 3 mes contra 6 meses en el estadio III. Y trata de demostrar que 3 meses es no inferior a 6 meses. Estudio de no inferioridad, es decir que 3 meses no es inferior o peor que 6 meses. 

Este es el estudio y queda a criterio de las grandes críticas que tiene este estudio, que no randomiza el esquema de radioterapia y queda a criterio del clínico. El objetivo primario es la sobrevida libre de progresión a los 3 años y como dijimos, no es un estudio de inferioridad, se marca un margen de no inferioridad. ¿y qué significa esto? Que, en este estudio en particular, establecieron que podía haber un 12% de aumento en el riesgo relativo y hasta ese 12% consideraban que era no inferioridad. 

Estos son los 6 estudios randomizados, ellos en países de Europa, EEUU, Canadá, Japón, vemos como llamativamente en algunos lugares, como en EEUU y Canadá el esquema utilizado es el Folfox4 y ninguno recibió Xelox. 

Y esto es lo que nosotros decíamos. Cuando se ve el dato histórico del estudio Mosaic que determinaba la adyuvancia, se veía que lo que lograba era un 24% de reducción del riesgo relativo, en 6 meses de tratamiento. Este estudio lo que trata de decir es; que se tolera perder la mitad de ese 24%. Es decir que admite que puede haber hasta un 12% de aumento de riesgo relativo por lo cual el intervalo libre de confianza del 95% no puede pasar 1,12.  Estos son los resultados posibles en cuanto al riesgo relativo. A partir de 1 es no inferioridad si está por debajo de 0,12, no está probado si sobrepasa por debajo de 0,12 y si está por encima claramente es inferior. 

Esta es un poco la distribución de los pacientes. Se estableció posteriormente dos grupos de riesgo, una que se consideró de bajo riesgo que T1 hasta T3N1 (hasta 3 ganglios positivos). T4 o N2 como de alto riesgo. 60% el primero 41% el segundo. 

¿Qué es lo que pasó cuando analizaron el cumplimiento de los 3 o 6 meses de tratamiento? Algo que tenemos en mente; por supuesto que cuando la duración es menor, fue de 3 meses, la compliance fue mucho mayor y cuando analizamos la intensidad de dosis de la planeada de la recibida, por supuesto que la de 3 meses fue mayor que la de 6 meses. Este gráfico muestra como nosotros por cuestiones de logística, por facilidad, porque incluye una medicación de vía oral, tenemos cierta tendencia a la utilización del esquema de Xelox. Pero miren lo que pasa con la adherencia del esquema Xelox, 65 a 71. Es menor que con el esquema Folfox, el esquema Xelox es de más fácil administración, pero tiene más efectos secundarios que el esquema Folfox. Y esto también lo vemos cuando analizamos el porcentaje de la dosis del Oxaliplatino 69 vs 72.  Claramente para 3 meses era mucho mayor, el cumplimiento total de los 3 meses de tratamiento y también que recibían casi el 100% de las dosis planificadas. 

¿Qué pasaba con la toxicidad? Sobre todo la toxicidad del Oxaliplatino, la toxicidad es dosis acumulativo dependiente y en 3 meses reciben menos dosis, por supuesto que el tratamiento fue claramente inferior, grado II y grado IIII inferior, casi 3 veces menos en cada uno de los esquemas.

Y otra toxicidad, a considerar la diarrea, también tenía un porcentaje inferior. O sea, hasta acá, este estudio ha demostrado que se toleraba mucho mejor y que se cumplía mucho mejor 3 meses vs 6. Pero finalmente ¿es o no es, no inferior 3 meses a 6? Entonces cuando se mira desde el punto de vista estadístico, fue un estudio negativo. El intervalo libre de confianza, paso más allá del 1,12 y quedó en 1,15. Pero la diferencia de las dos curvas es muy discreta pues es un 0,9%. 

Aquí viene lo más interesante de los últimos tiempos. Es a alguien preguntar en un congreso norteamericano, porque se presentaba en una sesión plenaria un estudio negativo. Y la respuesta es: que no quedó solo, en lo estadísticamente significativo, sino que también pasó a lo clínico. ¿justifica esa diferencia de un 0.9% toda la toxicidad sumada, que le damos a estos pacientes? Entonces fue que empezó el análisis de los subgrupos, algunos planeados cuando se diseñó el estudio y otros luego de iniciado el estudio.

Otra vez volvemos al T y al N, a favor de 6 meses, fue el T4 el único elemento que demostró claramente, que era inferior hacer 3 meses de quimioterapia. No fue el N, N1, N2, fue el T4. Y cuando analizaban lo que pasaba con estos dos grupos de riesgo bajo y alto, veían que había una diferencia significativa en pronóstico y la diferencia entre estas curvas a 3 años, era de un 20%. Por eso empezamos analizar: bueno globalmente no dio, pero que tal si lo empezamos analizar por grupo de riesgo. Me interesa saber si este grupo, que tiene a 3 años un 83% de sobrevida libre de progresión, realmente hacerle 3 meses más, le está aportando muchas cosas. Y me interesa saber en esto que tiene mal pronóstico, saber si realmente hacer 6 meses les está aportando más que 4. Esto es, porque se hizo la base de análisis de subgrupo, después que se empezaron a ver esos resultados. Y claramente se vio que, para el grupo de bajo riesgo, no había diferencias, el estudio daba no inferioridad. Cuando se analizaba el grupo de alto riesgo, se vio que el estudio dio que era inferior, es decir que 6 meses era mejor que 3. Pero para el de bajo riesgo, podrían bastar 3 meses de quimioterapia adyuvante. ¿Qué pasó cuando se analizó por esquema? Esto es bastante más discutido porque no fue algo randomizado, hay algo ahí por lo tanto sesgo de selección, pero mostraron que para el esquema Folfox, 6 meses era mejor que 3. Para el esquema Xelox se demostró que para hacer 3 meses no fue inferior que 6.

Cuando se preguntaron porque aparte de los sesgos, si nosotros recordamos este esquema 130 mg/mt2 de oxaliplatino cada 21 días y este tiene 85 mg/mt2 cada 15 días. La intensidad de oxaliplatino en las primeras semanas de esos primeros tres meses, es diferente a estos esquemas, una de las explicaciones a este que hipotéticamente se plantea. 

¿Qué opciones podemos tener en el grupo de bajo riesgo? La mayoría concuerda en plantear clínicamente utilizar Xelox y por 3 meses. Y en el grupo de alto riesgo, lo que la mayoría sugiere es utilizar, cualquiera de los dos esquemas, a los 3 meses, valorar la situación en canto a varios elementos: toxicidad del paciente, la preferencia del paciente y el esquema que se está utilizando, si utilizamos el Folfox, al parecer hay más evidencia de seguir hasta 6, porque mostró que hasta 3 meses era inferior y si utilizamos el Xelox podríamos parar a los 3 meses, porque nosotros que no era inferior. 

¿Cuáles fueron en este estudio, los dos grupos que mostraron que 6 meses eran mejor? Sobre todo aquellos que utilizaron Folfox y aquellos que eran T4, en estos por lo tanto 6 meses debería ser el tratamiento estándar.

Hablamos de preferencias del paciente, en la conferencia siguiente del 2017 europea, ESMO hizo una mesa plenaria con integrantes de los 6 estudios randomizados que vimos. Más referentes en patología colónica. Y por primera vez hizo algo muy europeo. Les preguntaban a los pacientes ¿cuánto toleraban en el beneficio de la reducción de un esquema, con tal de tener menos molestias? El 30% aceptaba la reducción entre el 1 y el 2%. En el grupo de alto riesgo, en donde nosotros dijimos que había diferencias, la diferencia es de 1,7% para que tengan una idea de la magnitud en relación a esto. A este grupo que estaba preparado para aceptar, solamente la reducción de un 1 o 2, ellos los catalogaron como peleadores, desafiantes, querían obtener el máximo rendimiento del tratamiento y no importaba tanto la toxicidad. Pero la mayoría de los pacientes, el otro 60% aceptaba la reducción de un 2 a un 4 y hasta un 10% y a estos los llamaba fatalistas. Y en base a eso, en esa misma sesión plenaria, les empezaban a preguntar en las distintas situaciones de riesgo y por esquema ¿que elegían para el paciente? si estos estaban dentro del grupo peleador o fatalista. Después de este congreso, se dio lugar, a tener en cuenta la preferencia del paciente. 

Esta podría ser un algoritmo, en el grupo de bajos riesgo, de los dos esquemas la mayoría usaron Xelox en pacientes de alto riesgo por 3 meses y dar por finalizado el tratamiento. Y en el grupo de alto riesgo la mayoría, si llega a los 6 meses. Pero hacen un quiebre a los 3 meses y ven todas estas cosas tolerabilidad, toxicidad adquirida a lo largo de estos meses. Régimen: si está usando Folfox quizás deba o esté tentado a seguir los 6 meses, que preferencia tiene el paciente, pese a la toxicidad que yo le pueda decir, qué peso tienen en el paciente en relación al grupo que yo le puedo aportar en 1,7% de beneficio. ¿es un T4 o un N2?  Porque vimos que el T4 tiene mayor peso, entonces allí podemos seguir con el mismo esquema hasta los 6 meses, o podemos en algunos casos quitar el oxaliplatino y seguir con la fluoropirimidina. 

En estadio III se mencionó otros elementos ni Kras ni Braf ni la determinación de la inestabilidad micorsatelital tiene aplicación clínica al día de hoy. Pueden ser elementos interesantes para los diferentes estudios clínicos. ¿en qué se va mas allá?  Se están buscando la determinación de alto riesgo. ¿qué tal si le hacemos un perfil molecular? Y si existe estudios de este tipo que han sido validados, estos grupos que son heterogéneos y desde el punto de vista molecular y genético, tienen pronósticos distintos. Hay incluso algunos de ellos que podrían tener resistencia al oxaliplatino. Pero esto, está en curso y en investigación. Otro es buscar la inmunogenicidad por fuera de la célula tumoral ¿y qué valor tiene eso? Estamos en la era de la inmunoterapia. Y se ha visto que algunos grupos como el de inestabilidad satelital y los grupos que tienen un alto score o un alto inmuno score, serian candidatos para recibir inmunoterapia. 

Lo mismo que vemos para el ADN circulante estadio II, tiene el mismo factor pronostico que el estadio III. Y finalmente en aquel grupo de 25 pacientes que recaían, hacer esquemas más intensos ¿podrán obtener mejores resultados? ya vimos que las terapias biológicas no. Pero ya vimos algunos estudios en curso que comparan folfox con folfirinox. Quizás esto necesite año, quizás esto sea todo lo que queda, pero por ahí va el camino de lo que sigue.